時(shí)間：2023-06-28 17:06:32
導(dǎo)語：在臨床藥理學(xué)綜述的撰寫旅程中，學(xué)習(xí)并吸收他人佳作的精髓是一條寶貴的路徑，好期刊匯集了九篇優(yōu)秀范文，愿這些內(nèi)容能夠啟發(fā)您的創(chuàng)作靈感，引領(lǐng)您探索更多的創(chuàng)作可能。
【關(guān)鍵詞】 青蒿琥酯/藥理學(xué) 抗腫瘤藥 綜述 指導(dǎo)性
1 青蒿琥酯的體外抗腫瘤作用及機(jī)理的研究
不少學(xué)者對青蒿琥酯抗腫瘤細(xì)胞株的作用及其機(jī)理進(jìn)行了研究，認(rèn)為其機(jī)理與青蒿琥酯對腫瘤細(xì)胞株有直接殺傷作用或細(xì)胞毒作用有關(guān)，或與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)。
Woerdenbag等［3］用四甲基偶氮唑鹽法（MTT）檢測了青蒿素對小鼠艾氏腹水癌細(xì)胞的細(xì)胞毒活性作用，并測得其半數(shù)抑制濃度（IC50）時(shí)的細(xì)胞毒活性作用平均值與阿霉素對人肝癌HepG2細(xì)胞株接近。Lai等［4］發(fā)現(xiàn)雙氫青蒿素對腫瘤細(xì)胞有殺傷作用，但對正常細(xì)胞則不受影響。Efferth等［5］報(bào)道了青蒿琥酯對55株腫瘤細(xì)胞的體外抑瘤作用。結(jié)果顯示青蒿琥酯對白血?⒔岢Π┖頭切∠赴偉?、褐G亓觥⑷橄侔⒙殉舶?、前列腺癌、中枢神经和戩\┫赴昃行ЧR虼?，茹暘青蓁|ビ泄閆卓拱钚浴V艽用韉齲?］用MTT法檢測青蒿琥酯對人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT8、人紅白血病細(xì)胞K562及人乳腺癌MCF7細(xì)胞株的殺傷作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯對以上3種細(xì)胞株都有殺傷作用。張星等［7］研究發(fā)現(xiàn)青蒿酯鈉對肝癌細(xì)胞BEL7402細(xì)胞生長有明顯抑制作用，隨著藥物濃度的增加，抑制率越來越大，其IC50為21.4μg·mL-1。楊小平等［8］通過伊紅染色法檢測青蒿酯鈉對人宮頸癌細(xì)胞（HeLa）的抑殺作用，用MTT法檢測對人低分化鱗狀上皮鼻咽癌細(xì)胞（CNE2和SUNE1）的殺傷作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)青蒿酯鈉對體外培養(yǎng)HeLa、SUNE-1、CNE2細(xì)胞均有殺傷作用，IC50分別為42.7μg·mL-1、1.29μg·mL-1、101.6μg·mL-1。張居馨等［9］發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯對HeLa細(xì)胞的IC50為37μg·mL-1，而對人涎腺樣囊性癌細(xì)胞系SACC83的IC50在30.0μg·mL-1左右。
有學(xué)者認(rèn)為青蒿琥酯抗腫瘤作用與誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。李穎等［10］觀察到青蒿琥酯對體外培養(yǎng)的人慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞系K562細(xì)胞具有凋亡誘導(dǎo)作用，且隨著藥物作用時(shí)間的延長，細(xì)胞凋亡率增高，呈現(xiàn)時(shí)間效應(yīng)關(guān)系。U937細(xì)胞為人組織淋巴瘤細(xì)胞株，李穎等［11］還對青蒿琥酯誘導(dǎo)U937細(xì)胞凋亡進(jìn)行了觀察，研究發(fā)現(xiàn)用6.25mg·L-1青蒿琥酯處理過的U937細(xì)胞，光鏡下細(xì)胞核染色質(zhì)凝集深染，核碎片形成，出現(xiàn)凋亡小體。電鏡下可見膜包裹內(nèi)有較完整的細(xì)胞器和細(xì)胞核碎片的凋亡小體；DNA凝膠電泳出現(xiàn)DNA梯狀圖譜，G0/G1期峰前出現(xiàn)亞二倍體峰；且隨著藥物濃度的增高凋亡率有增高趨勢，因此認(rèn)為青蒿琥酯有誘導(dǎo)K562、U937細(xì)胞凋亡的作用，凋亡機(jī)制可能與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度升高有關(guān)。
線粒體依賴性細(xì)胞凋亡通路是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的一種核心通路［12］。聶蕾等［13］認(rèn)為青蒿琥酯誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡的機(jī)理也是通過這一途徑。經(jīng)青蒿琥酯處理的HL60細(xì)胞線粒體膜電位降低，Caspase 3活性增加。
IAPs（inhibitors of apoptosis，IAPs）家族蛋白是抑制Caspases蛋白酶關(guān)鍵成員激活的重要環(huán)節(jié)。近年來發(fā)現(xiàn)IAPs家族中的重要成員存活蛋白（survivin protein）在許多腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，已成為抗腫瘤研究的重要靶點(diǎn)［14］。李哲等［15］以HL60細(xì)胞、A549細(xì)胞為模型，探討了青蒿琥酯誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡與存活蛋白表達(dá)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)survivin mRNA和survivin蛋白的表達(dá)均降低，survivin蛋白表達(dá)降低可能由于survivin mRNA表達(dá)受抑。提示青蒿琥酯誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡效應(yīng)的機(jī)制，與抑制IAPs家族成員survivin基因的表達(dá)有關(guān)，青蒿琥酯通過抑制survivin蛋白表達(dá)，間接增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞內(nèi)Caspases蛋白酶家族成員的活性（尤其是Caspase 3）。趙君寧等［16］也認(rèn)為青蒿琥酯能通過抑制survivin基因的表達(dá)達(dá)到促進(jìn)凋亡的作用。
新生血管過度生長是多種病理過程的主要特點(diǎn)，是腫瘤快速生長和轉(zhuǎn)移的重要基?；褂腥巳銜噍鑭サ目怪琢鱟饔每贍苡胍種浦琢鱟櫓萇勺饔糜泄亍M蹣馇俚齲?7］采用動脈環(huán)無血清培養(yǎng)及內(nèi)皮細(xì)胞體外培養(yǎng)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯對血管生成形態(tài)學(xué)改變的影響極為顯著，能明顯減少微血管形成，使大血管變細(xì)，改變血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)完整性而干擾血管形成，還發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯能推遲血管新生，減少新生血管數(shù)量，抑制實(shí)心條索的形成，從而抑制血管新生。提示青蒿琥酯在抗腫瘤血管生成中有潛在的應(yīng)用價(jià)值，從另一個(gè)角度探索了青蒿琥酯的抗腫瘤作用。
綜上所述，青蒿琥酯在體外對多種腫瘤細(xì)胞均有明顯抑制作用，并且在一定范圍內(nèi)具有隨濃度增加而抑制作用越強(qiáng)的趨勢，其IC50值各有不同，主要與細(xì)胞株種類、實(shí)驗(yàn)條件等不同有關(guān)。
2 青蒿琥酯的體內(nèi)抗腫瘤作用及機(jī)理研究
體內(nèi)研究方面，目前主要對肝癌的研究較多，也有對鼻咽癌的研究［8］。肝癌細(xì)胞株包括人肝癌細(xì)胞株和動物肝癌細(xì)胞株，主要涉及H22細(xì)胞株、S180腹水瘤細(xì)胞株、Hep2、BEL7402等各種現(xiàn)成的肝癌細(xì)胞株。陳紹芳等［18］為探討其抗腫瘤作用機(jī)理，進(jìn)行了不同劑量的青蒿琥酯抗小鼠Hep2肝癌的實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腹腔注射60mg·kg-1青蒿琥酯對小鼠Hep2肝癌有顯著抑制作用，抑瘤率為80.4％；同時(shí)，不同給藥方式對青蒿琥酯的抑瘤作用亦有影響，口服30mg·kg-1的青蒿琥酯抑瘤率為77.6％，而腹腔注射的抑瘤率僅為12.2％。但腹腔注射同時(shí)口服鐵劑后其抑瘤率卻上升為28.9％，可見鐵與青蒿琥酯有明顯的協(xié)同抑瘤作用。實(shí)驗(yàn)中，陳紹芳等還發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯似有提升小鼠免疫水平作用。肖柳英等［19］通過肌肉注射給藥方式來研究青蒿琥酯的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯對小鼠肝癌、S180實(shí)體瘤均有明顯的抑瘤作用，青蒿琥酯高（60mg·kg-1·d-1）、中（30mg·kg-1·d-1）、低（15mg·kg-1·d-1）劑量組對小鼠肝癌的抑瘤率分別為39.79％～54.49％、37.79％～49.96％和40.38％～53.95％，對小鼠S180的抑瘤率分別為48.53％～49.60％、47.78％～57.96％和58.87％～68.57％。王勤等［20］在青蒿琥酯對小鼠肝癌H22的抑制作用的研究中發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯以300mg·kg-1灌胃時(shí)，抑瘤率為40％以上，與陽性對照藥5Fu（5氟尿嘧啶）作用相近，3次實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似，說明青蒿琥酯抑瘤效果明顯，且青蒿琥酯組小鼠的平均生存天數(shù)高于5Fu組；小鼠在腹腔注射5Fu的同時(shí)口服青蒿琥酯，5Fu的抑瘤率由32%提高到67%，說明青蒿琥酯與5Fu有明顯的協(xié)同抗腫瘤作用。張星等［7］對祼鼠異體移植人肝癌的研究結(jié)果表明，青蒿酯鈉對祼鼠異體移植人肝癌的生長有明顯抑制作用，青蒿酯鈉各用藥組瘤重均小于生理鹽水對照組，而給藥組祼鼠體質(zhì)量增長與對照組基本相同，各用藥組祼鼠未見死亡，在100、180和324mg·kg-1·d-1劑量下，抑瘤率分別為44%、49%和71%，明顯高于阿霉素組1.5mg·kg-1·d-1劑量下的抑瘤率（33%）。經(jīng)青蒿酯鈉處理的肝癌細(xì)胞中p53表達(dá)未見明顯升高，表明青蒿酯鈉誘導(dǎo)BEL7402細(xì)胞凋亡是通過p53非依賴性途徑。楊小平等［21］用熒光顯微鏡、透射電鏡和流式細(xì)胞儀分析青蒿酯鈉誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞BEL7402凋亡作用，采用Western blot法檢測p53、p21和bcl2，結(jié)果與對照組相比，經(jīng)青蒿酯鈉處理后，肝癌細(xì)胞中p53、p21蛋白表達(dá)水平無明顯變化，而bc12蛋白表達(dá)水平降低，從而認(rèn)為青蒿酯鈉誘導(dǎo)凋亡的分子機(jī)制是p53非依賴性的，即與p53、p21無關(guān)，而與凋亡調(diào)節(jié)基因bcl2下調(diào)有關(guān)。王勤等［22］認(rèn)為也可能與下調(diào)增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）和Bcl2的表達(dá)、上調(diào)Bax表達(dá)有關(guān)。吳理茂等［23］發(fā)現(xiàn)經(jīng)青蒿琥酯處理的SMMC7721細(xì)胞拓?fù)洚悩?gòu)酶活性增強(qiáng)，H22肝癌荷瘤鼠經(jīng)青蒿琥酯處理后，瘤組織凋亡細(xì)胞明顯增加，故認(rèn)為青蒿琥酯抗肝癌作用機(jī)理與其影響拓?fù)洚悩?gòu)酶活性有關(guān)。
總之，多項(xiàng)研究表明，其給藥方式無論是口服，還是腹腔給藥、靜脈注射、肌肉注射，青蒿琥酯對小鼠肝癌、鼻咽癌等都有肯定的抑瘤作用，其有效劑量和給藥方式在不同研究中各不相同，還需進(jìn)一步研究以確定其最佳給藥方式和劑量。
近年來，不少學(xué)者對青蒿琥酯與免疫功能的關(guān)系進(jìn)行過研究，但結(jié)論并不完全一致。有些學(xué)者認(rèn)為青蒿琥酯有免疫抑制作用，有些學(xué)者則認(rèn)為有增強(qiáng)免疫功能的作用，還有人認(rèn)為有雙向調(diào)節(jié)作用。周平等［24］認(rèn)為小劑量青蒿琥酯有免疫增強(qiáng)作用，而大劑量時(shí)則有免疫抑制作用；林培英等［25］則認(rèn)為青蒿琥酯對體液免疫有抑制作用，但對細(xì)胞免疫有促進(jìn)作用。目前有研究表明青蒿琥酯對系統(tǒng)性紅斑狼瘡有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，但免疫機(jī)制在抗腫瘤方面的作用仍需進(jìn)一步研究。
3 展望
目前對青蒿琥酯抗腫瘤的相關(guān)研究尚處在細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)水平，離應(yīng)用于臨床還有一定差距。另外，盡管目前對青蒿琥酯誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的研究較多，且從其不同給藥途徑進(jìn)行了探討，但得出的結(jié)果并不完全一致，青蒿琥酯的劑量、療程等不統(tǒng)一，難于指導(dǎo)臨床。由于青蒿琥酯獨(dú)特的結(jié)構(gòu)、明顯的抗癌作用以及低毒副反應(yīng)等特點(diǎn)，有必要進(jìn)一步合理設(shè)計(jì)其抗腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究，以一種腫瘤為突破口，探討最佳給藥劑量、途徑，或針對其有效的抗腫瘤的結(jié)構(gòu)基團(tuán)進(jìn)行修飾，通過規(guī)范的研究開發(fā)出新的中成藥抗癌藥品。
【參考文獻(xiàn)】
［1］郭興伯，符林春，陳沛泉，等.青蒿琥酯片治療惡性瘧疾100例的臨床觀察［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，1989，69（9）：515.
［2］孫瑋辰，韓家始，楊蔚怡，等.四種青蒿酯酸及青蒿B衍生物的體外抗癌作用［J］.中國藥理學(xué)報(bào)，1992，13（6）：541.
［3］ Woerdenbag H J.Cytotoxicity of artemisininrelated endoperoxides to Ehrlich ascites tumor cells［J］.J Nat Prod，1993，56（6）：849.
［4］ Lai H，Singh N P.Selective cancer cell cytotoxicity from exposure to dihydroartemisinin and holotransferrin［J］.Cancer lett，1995，91（1）：41.
［5］ Efferth T，Dunstan H.The antimalarial artesunate is also active against cancer［J］.Int J Oncol，2001，18（4）：767.
［6］周從明，王小渝，吳康玉，等.青蒿琥酯的抗腫瘤作用研究［J］.四川腫瘤防治，2006，19（2）：89.
［7］張星，楊小平，潘啟超.青蒿酯鈉抗人肝癌（BEL7402）與誘導(dǎo)凋亡［J］.中草藥，1998，29（7）：467.
［8］楊小平，潘啟超，梁永鉅，等.青蒿酯鈉的抗腫瘤作用［J］.癌癥，1997，16（3）：186.
［9］張居馨，王士賢，張富庚，等.青蒿琥酯對體外人癌細(xì)胞HeLa、SACC83細(xì)胞增殖的影響［J］，中草藥，2001，32（4）：345.
［10］李穎，李英，徐功立.青蒿琥酯誘導(dǎo)白血病K562細(xì)胞凋亡的臨床研究［J］.山東醫(yī)藥，2003，43（16）：23.
［11］李穎，李英，崔新，等.青蒿琥酯誘導(dǎo)U937細(xì)胞凋亡的研究［J］.臨床血液學(xué)雜志，2005，18（5）：287.
［12］Gottlieb R A.Mitochondria：execution central［J］.FEBS Lett，2000，482：6.
［13］聶蕾，殷祎隆，尹少甫.青蒿琥酯誘導(dǎo)人早幼粒白血病細(xì)胞HL60凋亡的線粒體機(jī)制［J］.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2005，10（2）：176.
［14］馬靜，袁守軍.細(xì)胞凋亡抑制蛋白（IAPs）與腫瘤治療策略［J］.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2002，7（4）：372.
［15］李哲，袁守軍，聶麗平，等.青蒿琥酯誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡與抑制存活蛋白表達(dá)有關(guān)［J］.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2OO4，9（6）：607.
［16］趙君寧，何一然，張振玉，等.青蒿琥酯對人胃癌細(xì)胞增殖及凋亡的影響［J］.中國癌癥雜志，2005，15（4）：347.
［17］王瑋琴，周慧君，陳歡歡，等.青蒿琥酯對新生血管生長與成型影響的實(shí)驗(yàn)研究［J］.解剖學(xué)報(bào)，2004，35（5）：517.
［18］陳紹芳，徐亦益，劉祥麟，等.青蒿琥酯對小鼠Heps肝癌的抑瘤作用［J］.中國腫瘤，2004，13（6）：375.
［19］肖柳英，林培英，張丹，等.青蒿琥酯對小鼠肝癌及Sl80實(shí)體瘤的抑制作用［J］.實(shí)用癌癥雜志，2001，16（3）：245.
［20］王勤，吳理茂，李愛媛，等.青蒿琥酯抗肝癌作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國中藥雜志，2001，26（10）：707.
［21］楊小平，張星.青蒿酯鈉誘導(dǎo)人腫瘤細(xì)胞凋亡及其分子機(jī)制的探討［J］.中草藥，2002，33（9）：819.
［22］王勤，吳理茂，趙一，等.青蒿琥酯抗腫瘤作用的機(jī)制研究［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2002，37（6）：477.
［23］吳理茂，趙一，王勤，等.青蒿琥酯治療肝癌的機(jī)理初探［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2002，8（8）：33.
[關(guān)鍵詞] 白芷;祛風(fēng)行氣;藥效學(xué);綜述
[中圖分類號] R28 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A[文章編號]1673-7210(2009)08(b)-088-02
白芷(Aangelicae dahuricae)在《神農(nóng)本草經(jīng)》(以下簡稱《本經(jīng)》)中已經(jīng)收載,列為中品藥。書中記載該藥的性味、功效和應(yīng)用?，F(xiàn)多用于風(fēng)寒感冒、鼻淵、頭痛、風(fēng)濕,痹痛、帶下及瘡癰等癥。通過查閱1994～2006年中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)中白芷功效與藥理相關(guān)文獻(xiàn),本文就白芷藥理作用的中醫(yī)研究綜述如下:
1 祛風(fēng)作用
從《本經(jīng)》有關(guān)白芷主“寒熱頭風(fēng)侵目淚出”和《名醫(yī)別錄》“療風(fēng)邪”治“風(fēng)痛頭眩目癢”[1]的論述中可以看出,白芷祛風(fēng)實(shí)指風(fēng)邪侵襲頭目出現(xiàn)的外感表證。明代以前本草著作均認(rèn)為白芷可治風(fēng)寒風(fēng)熱證。與白芷“祛風(fēng)”功效有關(guān)的藥理作用有解熱、抑菌、抗炎等,其活性成分主要是東莨菪素,香豆素及脂溶性、水溶性成分。
1.1 解熱
白芷用于治風(fēng)寒為現(xiàn)代臨床常用,如九味羌活湯、柴葛解肌湯均含白芷。白芷治療風(fēng)熱內(nèi)郁的頭目眉棱齒骨諸痛,鼻淵鼻衄,明代以前本草均有記載,以白芷大辛,散風(fēng)祛郁,所謂“風(fēng)熱者,辛以敞之”,“火郁發(fā)之”。對于白芷的這種以辛散熱的應(yīng)用,醫(yī)書多有記載。如《神農(nóng)本草經(jīng)集注》:白芷“葉可作浴湯,道家以此香浴去尸蟲”。如清代葉天士治風(fēng)郁頭痛,將白芷用在黃芩、梔子、連翹等清涼藥中[2];清代吳謙治陽明內(nèi)熱頭痛、鼻干、目痛,齒頰疼,也以白芷同石膏、黃芩、薄荷等合用[3]?！洞竺鞅静荨访鞔_提出,白芷治“腸風(fēng)痔瘺,瘡痍疥癬”?，F(xiàn)代研究證明,白芷水煎劑對大腸埃希菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌、霍亂弧菌等有一定抑制作用,水浸劑對奧杜盎小芽孢癬菌等致病真菌也有一定的治療效果[4]。
1.2 抑菌
《本經(jīng)》載:白芷“主女人漏下赤白”。李時(shí)珍進(jìn)一步論述“漏帶癰疽諸病,三經(jīng)之濕熱也”,以白芷“溫以除之”[5]。如《醫(yī)學(xué)集成》中以一味白芷治“女人白帶”。后世對白芷的除濕作用積累了豐富的經(jīng)驗(yàn),主要表現(xiàn)在以下三方面:①用于治療濕溫病;②用于治療婦女帶下;③用于避穢化濁,預(yù)防山嵐瘴氣、溫疫病。曾有學(xué)者發(fā)現(xiàn),用白芷的水溶性和脂溶性成分、鎂鹽、異噻唑啉酮制成的防霉劑,能破壞菌體的細(xì)胞結(jié)構(gòu),對多種真菌有高效殺抑作用。
1.3 抗炎
白芷辛香行竄,善走頭面,具有良好的芳香開竅作用。根據(jù)歷代本草,其主要作用有以下幾方面:①通鼻竅,伍辛荑、細(xì)辛治鼻痛,與芥穗伍治風(fēng)寒流涕,與蒼耳子、梔子、桔梗、伍,治鼻淵濁涕。②醒神開竅,如《和劑局方》檀香湯。以白芷、川芎、桔梗、檀香組成,具有調(diào)中順氣、安神定志、清爽頭目的作用。③通下竅,如以白芷治腸風(fēng)便秘、小便氣淋結(jié)澀不通?，F(xiàn)代研究表明,東莨菪素為白芷的有效成分之一,具有良好的抗炎作用,以50 g/kg的標(biāo)準(zhǔn)治療因二甲苯引起的血管通透性增加可起到抑制作用,說明其能對抗炎癥第Ⅰ期血管通透性亢進(jìn);11.25 mg/kg的劑量對棉球肉芽腫有明顯的抑制作用,說明其具有甾體樣抗炎藥作用。東莨菪素還能降低患者的痰黏度和痰中的嗜中性白細(xì)胞數(shù)[4]。
2 行氣作用
白芷行脾胃氣滯,辛香行竄,善走頭面,具有良好的芳香開竅作用,如李東垣所言:白芷能通九竅。《本經(jīng)》記有白芷主“血閉陰腫”以來,歷代醫(yī)家多有論述?！度杖A子本草》中講到白芷破宿血。與白芷“行氣”功效相關(guān)的藥效主要有活血、止血、生肌止痛等,其活性組分主要是白芷總揮發(fā)油,香豆素及水溶性、醚溶性成分。
2.1 活血作用
《和劑局方》用大沉香丸(白芷、烏藥、姜黃、沉香、香附等)治一切冷氣攻心腹刺痛、胸膈噎、嘔吐痰水證。行氣兼以調(diào)暢血脈。又如《和劑局方》的紅花當(dāng)歸散治婦人血臟虛竭或積瘀血證,即在活血藥中伍用了白芷?？梢钥闯霭总朴行袣饣钛淖饔?并為后世所應(yīng)用。清代宮廷醫(yī)案記有活血止痛方就以白芷與羌活、乳香、沒藥、三七、紅花、牛膝、當(dāng)歸等合用[6]?，F(xiàn)代藥理學(xué)證明,白芷中所含的比克白芷素對冠狀血管有擴(kuò)張作用,白芷的醚溶性成分對離體免耳血營有顯著擴(kuò)張作用[7]。
2.2 止血作用
《本經(jīng)》記載白芷主“女人漏下赤白”?！端幮哉摗穭t明確指出“主女人血崩”?！侗静菥V目》中甄權(quán)注曰:白芷“主女人瀝血腰痛血崩”?？梢?白芷的這種止血作用主要針對婦科而言。傅氏治療血崩,在服用生血止崩湯(川芎、當(dāng)歸、炮姜、桃仁、炙甘草、烏梅、蒲黃)時(shí),如鮮血大來,則以芥穗(炒黑)、白芷各五錢,加入方中,以“加強(qiáng)止血”[8],可見白芷在此主要用于止血?，F(xiàn)代藥理研究已經(jīng)證明,白芷的水溶性成分有收縮血管作用,毛細(xì)管法試驗(yàn)表明,白芷的水溶性成分有明顯止血作用,白芷無抗凝作用。異歐前胡白芷具有收縮外周血管、促凝血等作用[9]。多年以前,就有人將白芷提取物(香豆素類)做成口服膠囊,用以治療安放節(jié)育器后的子宮出血,并取得了良好的效果[10]。
2.3 生肌止痛
白芷的以上功效自《本經(jīng)》以后,一直為歷代本草所沿襲,并為后世臨床醫(yī)家所常用。白芷的止痛作用,除用于清瘡止痛、眉棱骨齒痛外,尚可用于風(fēng)邪郁阻的偏頭痛和心腹刺痛。
通過小鼠實(shí)驗(yàn)表明,白芷總揮發(fā)油(EOAD)對物理、化學(xué)性刺激具有明顯的鎮(zhèn)痛作用,且無身體依賴性,對其自主活動有顯著的抑制效應(yīng)。因此,白芷的鎮(zhèn)痛效果確切,顯著的鎮(zhèn)靜效應(yīng)可能是其發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的重要機(jī)制之一。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),EOAD調(diào)整體內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量是其鎮(zhèn)痛的機(jī)制之一。EOAD能顯著降低外周DA、NE和5-HT的含量,從而可減少其對局部的疼痛刺激。在中樞,EOAD通過影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量而使其最終發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。最新的研究表明,EOAD對疼痛模型大鼠的β-內(nèi)啡肽及其前體物質(zhì)前阿黑皮素有明顯的升高作用,其鎮(zhèn)痛機(jī)制是通過促進(jìn)具有鎮(zhèn)痛作用的β-內(nèi)啡肽前體物質(zhì)前阿黑皮素信使核糖核酸(POMC、mRNA)的表達(dá)而發(fā)揮的[11-12]。
3討論
白芷為我國常用的傳統(tǒng)中藥材,具有廣泛而重要的藥理活性。本文針對白芷“祛風(fēng)行氣”功效,對相關(guān)的現(xiàn)代藥理研究進(jìn)行綜述,為傳統(tǒng)的中醫(yī)藥性理論與現(xiàn)代藥理學(xué)試驗(yàn)相結(jié)合提供依據(jù)。
通過文獻(xiàn)總結(jié)分析發(fā)現(xiàn):①雖歷代本草記載的白芷的功能主治很多,但不少作用現(xiàn)已不再使用,目前從白芷中開發(fā)的產(chǎn)品更是廖廖無幾且缺乏深度,因此,有必要對其加以研究,對白芷的功能進(jìn)行科學(xué)的評價(jià)和開發(fā)利用。②白芷具有多種藥理作用,其藥理機(jī)制研究多是在單味藥中進(jìn)行,而臨床應(yīng)用中,白芷多與其他中藥配伍應(yīng)用。復(fù)方制劑中具體藥理機(jī)制的相應(yīng)有效成分卻不是很清楚,還有待于研究者應(yīng)用現(xiàn)代高科技手段進(jìn)行更深人的研究,以便使其多方面的藥用價(jià)值得以開發(fā)。③藥效研究對臨床應(yīng)用的指導(dǎo)意義不強(qiáng),希望加強(qiáng)研究。
[參考文獻(xiàn)]
[1]唐慎微.重修政和經(jīng)史證類備用本草[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1957:206.
[2]葉天士(清).臨證指南醫(yī)案[M].山西:山西科學(xué)技術(shù)出版社,2006:482,581-584.
[3]吳謙(清).醫(yī)宗金鑒(下冊)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1982:133.
[4]季宇彬.中藥有效成分藥理與應(yīng)用[M].哈爾濱:黑龍江科學(xué)技術(shù)出版社,1995:269,416.
[5]李時(shí)珍(明).本草綱目[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1977:845-849.
[6]徐術(shù),胡晉紅,全山叢,等.白芷的活性成分研究與臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國藥房,2005,16(6):467.
[7]歐興長,張建興.126種中藥抗凝血醇作用的實(shí)驗(yàn)觀察[J].中草藥,1987,18(4):21.
[8]趙興增,賈曉東,陳軍,等.白芷化學(xué)成分研究[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥,2008,19(8):2000-2001.
[9]風(fēng)良元,鄢順琴.五種不同產(chǎn)地白芷藥理作用的比較研究[J].安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),1990,9(2):56.
[10]聶紅,沈映君,吳俊梅,等.白芷揮發(fā)油鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用和身體依賴性研究[J].中藥新藥與臨床藥理,2002,13(4):221.
[11]聶紅,沈映君,曾南,等.白芷總揮發(fā)油對疼痛模型大鼠的神經(jīng)遞質(zhì)的影響[J].中藥藥理與臨床,2002,18(3):11.
【摘要】 目的 探討右美托咪定藥理學(xué)特點(diǎn)及其臨床應(yīng)用新進(jìn)展。方法 通過臨床應(yīng)用右美托咪定藥物，觀察其藥理學(xué)特點(diǎn)。結(jié)果 右美托咪定是一種新型高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗交感、降低應(yīng)激反應(yīng)、穩(wěn)定血流動力學(xué)等特點(diǎn)，同時(shí)對呼吸系統(tǒng)的影響輕微，具有其他鎮(zhèn)靜藥無法比擬的效應(yīng)。結(jié)論 右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合使用時(shí)有良好的協(xié)同效應(yīng)，能明顯減少其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥的使用量，在重癥監(jiān)護(hù)(ICU)及麻醉科等領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景，深得臨床醫(yī)師的青睞。
【關(guān)鍵詞】右美托咪定；α2腎上腺素受體激動劑；藥理學(xué)特點(diǎn)；臨床應(yīng)用
右美托咪定(dexmedetomidine)是一種新研制的高效、高選擇性α2腎上腺素受體(α2AR)激動藥，與α1、α2腎上腺受體結(jié)合的比例為1∶1600；其α2AR的親和力是可樂定的8倍。因其有獨(dú)特的高選擇性受體活性、較短的半衰期及特殊的藥理作用使其在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)對患者的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及全身麻醉的輔助用藥等方面有廣泛的應(yīng)用前景。本文簡述右美托咪定的藥理特點(diǎn)及其臨床應(yīng)用等方面的研究進(jìn)展。
1 藥理學(xué)特點(diǎn)
11 藥代動力學(xué)特點(diǎn)
右美托咪定是美托咪定的右旋異構(gòu)體，鹽酸右美托咪定的化學(xué)名為(+)4(S)［1(2,3二甲基苯基)乙基］1H咪唑鹽酸鹽，為無色透明液體，pH45~70。右美托咪定的藥動學(xué)符合二房室線性消除模型，分布半衰期為32~55 min，消除半衰期為924~1069 min，清除率為0038~0046 L/(min?kg)，平均潴留時(shí)間為2373~2685 min。右美托咪定在體內(nèi)主要在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)的作用下通過一系列氧化還原反應(yīng)，代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎隨尿排出(95%)和糞便排出(5%)。在肝功能障礙患者清除率會受影響，因此，肝功能受損患者應(yīng)酌情減量使用，但腎功能障礙患者無需調(diào)整。
12 藥理學(xué)作用
右美托咪定作用于中樞神經(jīng)與周圍神經(jīng)系統(tǒng)以及其他器官組織的α2AR產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)活動的效應(yīng)，其他作用還包括抑制唾液腺分泌、抗寒戰(zhàn)以及利尿等作用。
121 對神經(jīng)系統(tǒng)的作用 右美托咪定使其維持自然非動眼睡眠(NREM)狀態(tài)，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠作用。這種鎮(zhèn)靜狀態(tài)是可以被刺激或語言喚醒的，且在鎮(zhèn)靜、催眠構(gòu)成中不會產(chǎn)生呼吸抑制，使患者在機(jī)械通氣狀態(tài)下更加舒適。其鎮(zhèn)靜作用機(jī)制與γ氨基丁酸受體無關(guān)，是目前ICU中唯一可喚醒的鎮(zhèn)靜藥，且能有效減少其他鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物的使用量。
122 對心血管系統(tǒng) 右美托咪定對心血管系統(tǒng)具有雙相調(diào)解功能。注射右美托咪定后因直接激動血管平滑肌突觸后α2BAR引起血管收縮，血壓短暫升高以及反射性心動減緩。
123 對呼吸系統(tǒng) 右美托咪定使患者鎮(zhèn)靜的同時(shí)對呼吸的影響較輕，只有輕微降低靜息每分通氣量以及增加呼氣末二氧化碳，使二氧化碳呼吸反應(yīng)曲線的斜率輕微升高。
124 對內(nèi)分泌系統(tǒng) 右美托咪定對促腎上腺皮質(zhì)激素、催乳素及血糖無明顯影響，短期內(nèi)應(yīng)用對腎上腺素類固醇生成也無明顯影響。
2 臨床應(yīng)用
21 輔助檢查中的應(yīng)用 由于右美托咪定鎮(zhèn)靜時(shí)患者只有輕度、功能性的認(rèn)知減退，能保持穩(wěn)定的呼吸，因此可用于內(nèi)窺鏡檢查操作時(shí)的短時(shí)鎮(zhèn)靜。在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定能安全有效地用于胃鏡檢查，且干嘔等副作用發(fā)生率低［1］。有文獻(xiàn)報(bào)道，在重癥慢性阻塞性肺疾病(COPD)或肺氣腫患者行支氣管鏡檢查時(shí)應(yīng)用右美托咪定復(fù)合小劑量咪達(dá)唑侖和芬太尼進(jìn)行鎮(zhèn)靜，所有患者在檢查過程中及蘇醒時(shí)的各項(xiàng)血流動力學(xué)指標(biāo)均穩(wěn)定，未發(fā)生呼吸暫?；蜓躏柡投冉档停矝]有因藥物不良反應(yīng)中斷檢查，咪達(dá)唑侖和芬太尼的用量也顯著低于對照組。證明右美托咪定具有降低氣道反應(yīng)性的特點(diǎn)，可用于合并有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病的高?；颊?。在小兒核磁共振成像檢查時(shí)右美托咪定能更好地維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，且不會引起血氧飽和度明顯下降，說明右美托咪定用于兒科核磁共振檢查有效、安全［2］。
22 在麻醉中的應(yīng)用 在全身麻醉誘導(dǎo)期，右氣管插管引起的血壓升高和心動過速有可能會導(dǎo)致患者心腦血管意外，右美托咪定的抗交感神經(jīng)作用，能抑制交感神經(jīng)末梢釋放NE。改善術(shù)中血液動力學(xué)的穩(wěn)定性，減少氣管插管引起的強(qiáng)烈血流動力學(xué)改變，并減少阿片類藥物的使用量，降低手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)。右美托咪定更能有效地提供氣管插管條件，插管后患者的其他評價(jià)指標(biāo)明顯優(yōu)于其他藥物；能有效減少在術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的使用量；還有抗快速心律失常的作用，能預(yù)防氟烷麻醉時(shí)腎上腺素引起的心律失常。右美托咪定減少圍術(shù)期的用量，能明顯改善麻醉后恢復(fù)過程，不延長或減少蘇醒時(shí)間，減少術(shù)后惡心和寒戰(zhàn)的發(fā)生。局部麻醉中右美托咪定作為輔助藥物具有明顯的優(yōu)勢，提供充分的鎮(zhèn)靜效果，同時(shí)幾乎不會引起呼吸抑制，且具有抗交感作用，能減少有傷害性刺激引起的心血管不良反應(yīng)，從而增加圍手術(shù)期血流動力學(xué)的穩(wěn)定性。
23 重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)中的應(yīng)用 鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛是ICU患者接受綜合治療的基礎(chǔ)。右美托咪定在臨床上最優(yōu)先使用于ICU機(jī)械通氣患者的鎮(zhèn)靜。目前ICU常用的鎮(zhèn)靜藥物存在不足和不良反應(yīng)，右美托咪定能滿足ICU中鎮(zhèn)靜的同時(shí)可被喚醒，兼有鎮(zhèn)痛、抗焦慮作用，在體內(nèi)無蓄積，對呼吸無抑制且血流動力學(xué)穩(wěn)定，在重癥患者中具有獨(dú)特優(yōu)越性?；颊咦⑸溆颐劳羞涠ê竽苎杆偃胨词乖谧⑸鋾r(shí)也很容易被喚醒。右美托咪定引起的睡眠狀態(tài)與自然睡眠相似，維持自然非動眼睡眠狀態(tài)，可減少因正常生理睡眠剝奪的免疫失衡［3］。
24 不良反應(yīng) 右美托咪定常見的不良反應(yīng)有心血管的效應(yīng)，包括心動過緩甚至停搏、心動過速、低血壓、高血壓等，其他方面尚可出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、口干等，亦有報(bào)道發(fā)生過敏，表現(xiàn)為軀體大面積風(fēng)團(tuán)癥狀。
3 結(jié)論
右美托咪定除了具備有效的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，減少麻醉劑量外，圍術(shù)期應(yīng)用也能降低應(yīng)激反應(yīng)、穩(wěn)定血流動力學(xué)、減少寒戰(zhàn)，從而降低圍術(shù)期心肌缺血的發(fā)生，并可能發(fā)揮抗心律失常作用?？杀３謫拘涯芰Φ逆?zhèn)靜，有利于術(shù)中及術(shù)后進(jìn)行神經(jīng)學(xué)檢查及治療。
右美托咪定對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)均起藥理學(xué)作用。其作用機(jī)制主要通過選擇性激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦干藍(lán)斑。此部位是α2AR最密集區(qū)域，負(fù)責(zé)調(diào)解覺醒與睡眠，又是下行延髓脊髓去甲腎上腺素能通路的起源，在調(diào)控傷害性神經(jīng)遞質(zhì)中其重要作用。是目前ICU中唯一可喚醒的鎮(zhèn)靜藥，且能有效減少其他鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物的使用量。右美托咪定因直接激活顱內(nèi)血管的α2AR或間接作用于中樞性縮血管而收縮血管減少腦血流量，同時(shí)降低大腦代謝率。還具有對海馬神經(jīng)元的保護(hù)作用，可防止局部缺血性損傷。右美托咪定可以通過作用于脊髓后角突觸前和中間神經(jīng)元突觸后膜α2受體，使細(xì)胞超極化，抑制疼痛信號向腦的傳導(dǎo)或抑制下行延髓脊髓去甲腎上腺素能通路突觸前膜P物質(zhì)和其他傷害性肽類的釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。右美托咪定可作用于心血管調(diào)節(jié)中樞，降低交感神經(jīng)的緊張度，增強(qiáng)迷走神經(jīng)沖動，從而導(dǎo)致血管舒張，持續(xù)輸注會引起低血壓。右美托咪定對心肌沒有直接作用，但能使心輸出量減少，其機(jī)制與心率減慢以及后負(fù)荷增加有關(guān)。右美托咪定可以計(jì)量依賴性地降低心率和血壓，又能有效地降低氣管插管和拔管時(shí)血流動力學(xué)反應(yīng)和血漿兒茶酚胺反應(yīng)。有研究表明在血漿濃度在臨床用量的5~10倍即8ng/ml時(shí)，也能保持呼吸，這是其他鎮(zhèn)靜藥無法比擬的［4］。
右美托咪定具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗嘔吐作用，能減輕氣管插管和擬交感胺類藥物所引起的血流動力學(xué)紊亂，減少的用量，可縮短局麻藥的起效時(shí)間，延長作用時(shí)間、提高麻醉質(zhì)量，臨床上應(yīng)用于局部麻醉、術(shù)前全身麻醉誘導(dǎo)期等麻醉用藥，也使用于內(nèi)窺鏡、小兒MRI檢查等輔助檢查，是目前理想的ICU鎮(zhèn)靜藥。
右美托咪定在各領(lǐng)域的用途，使臨床醫(yī)師擁有了一種新的選擇。目前針對右美托咪定的臨床投入時(shí)間短，在臨床使用劑量、時(shí)間等問題上尚有不同觀點(diǎn)，需要更多、更細(xì)致的研究以使其應(yīng)用的更安全有效。
參 考 文 獻(xiàn)
［1］ Scheinin B, Lindgren L, Randell T, et alDexmedetomidine attenuates sympathoadrenal redponses to tracheal intubation and reduce the need for thiopentone and preoperative fentanyl British journal of anaesthesia, 1992,68(2):126131.
［2］ 易利丹,彭六保，譚重慶,等新型鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥右美托咪定中國新醫(yī)藥與臨床雜志,2011,30(1):510.
[關(guān)鍵詞] 中藥復(fù)方；藥效成分；思路；方法
[中圖分類號] R969.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2012）02（c）-0008-03
Advances in study on effective components of traditional Chinese medicine prescription
HUI Tingting1,2 XIA Zhongting2 ZHANG Lanlan2 ZHOU Shuiping2
Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193, China; 2.Tianjin Tasly Group Co. Ltd., Tianjin 300410, China
[Abstract] This article reviews the researches in recent years about advances in study on effective components of traditional Chinese medicine (TCM) prescription. The methods of effective components of TCM prescription are summarized by checking the recent literature. With the rapid development of various disciplines, a variety of research methods of effective components of TCM prescription are generate，including decomposed recipes, fingerprint, spectrum-effect relationship, serum pharmacochemistry, serum pharmacology, molecular biochromatography, etc. The study of effective components of TCM prescription has promoted the process of modernization of TCM, and plays an important role in the study of TCM prescription.
[Key words] TCM prescription; Effective components; Suggestions; Methods
中藥復(fù)方具有很好的療效，但是由于它的藥效成分不明確，從而阻礙了中藥復(fù)方的現(xiàn)代化。中藥復(fù)方的藥效成分一般指單味中藥以及中藥復(fù)方中產(chǎn)生藥效的化學(xué)成分，即有效成分，如苷類、生物堿、有機(jī)酸、黃酮、皂苷等?；瘜W(xué)成分研究有助于中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)突破研究現(xiàn)狀，有利于解釋中藥方劑的配伍規(guī)律，以及配伍過程中化學(xué)成分的變化規(guī)律，為精簡方劑、優(yōu)化制劑工藝和提高制劑質(zhì)量提供數(shù)據(jù)支持。在人類與疾病的斗爭中中藥復(fù)方發(fā)揮了巨大的作用，因此，中藥復(fù)方現(xiàn)代化具有十分重要的地位。藥效成分研究是其有神奇療效的秘密所在。因此，復(fù)方藥效成分研究在中藥復(fù)方研究中占有重要地位。
1 中藥復(fù)方藥效成分研究的思路
中藥復(fù)方是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，根據(jù)臨床需要，按照一定的組方原則與方法，由多味中藥形成的化學(xué)成分組合體。筆者認(rèn)為，中藥復(fù)方研究的思路是以藥理、藥效為導(dǎo)向的化學(xué)成分研究，其作用是由這個(gè)特定的組合體作用于機(jī)體所產(chǎn)生的，而中藥藥效成分是復(fù)方發(fā)揮藥效作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，所以對復(fù)方成分，即化學(xué)成分的深人研究是中藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵和核心[1]。近年研究表明，中藥復(fù)方化學(xué)成分并不是單味中藥化學(xué)成分的簡單相加，可能有新成分的產(chǎn)生或可能產(chǎn)生一些其他動態(tài)變化。同樣，其整體功效也不等于單味藥功效的簡單相加。因此系統(tǒng)的研究中藥復(fù)方藥效化學(xué)成分具有一定的必要性。
目前并沒有統(tǒng)一的研究方法，研究者及學(xué)者達(dá)成一個(gè)原則性共識“擱置爭議，全面發(fā)展”，從中醫(yī)藥特色理論開發(fā)，尋求符合中醫(yī)藥特色的中藥復(fù)方藥效成分研究之路。
2 中藥復(fù)方藥效成分研究的方法
2.1 拆方研究
拆方研究是將處方中的中藥逐步減去一味或多味中藥，觀察療效的變化，逐步縮小研究范圍，最終搞清楚必須保留的藥味，從中尋找有效成分[2]。
拆方研究主要有3個(gè)途徑：①確定中藥復(fù)方中的主要藥物或活性物質(zhì)，熊玉霞等[3]采用試管凝膠法和動態(tài)濁度法分別測定瀉心湯及其拆方的含藥血清體外抗內(nèi)毒素活性，結(jié)果表明瀉心湯組方中發(fā)揮抗內(nèi)毒素作用的關(guān)鍵藥味是大黃，其次是黃芩，大黃-黃芩為瀉心湯抗內(nèi)毒素的有效藥對；②確定發(fā)揮增效減毒作用的最佳組合，蔡徐驕[4]研究表明，附子毒性成分的溶出和水解是一個(gè)復(fù)雜的有機(jī)過程，受糖、鹽、溶劑和pH等多個(gè)因素的綜合作用，附子配伍大黃后確實(shí)能促進(jìn)總堿的溶出和醋性生物堿的水解，能夠增效減毒；③確定復(fù)方藥物間的最佳劑量配比關(guān)系，敖慧等[5]通過研究小半夏湯治療化療后嘔吐模型的藥效最佳配比，結(jié)果表明按1∶2配比效果最佳。通過以上途徑，最終達(dá)到精簡方劑的目的，劉鵬等[6]通過對降脂清肝方及其拆方的研究，證實(shí)雖各組肝脂酶（HL）無顯著性差異，但丹姜組有升高趨勢，可為進(jìn)一步拆方研究提供依據(jù)。
中藥復(fù)方拆方研究，有助于闡明中藥復(fù)方的配伍組成原理及作用機(jī)制，明確中藥復(fù)方的藥效成分，為提高中藥復(fù)方制劑質(zhì)量和指導(dǎo)臨床合理用藥提供依據(jù)，同時(shí)也為創(chuàng)新型中藥研發(fā)以及中醫(yī)藥理論的發(fā)展奠定基礎(chǔ)[7]。
2.2 中藥復(fù)方指紋圖譜及其譜效關(guān)系
中藥復(fù)方指紋圖譜是復(fù)方制劑經(jīng)一定處理后，采用現(xiàn)代的分析手段，表達(dá)的色譜、光譜或聯(lián)用的圖譜，用以表達(dá)復(fù)方化學(xué)成分的特征，是中藥現(xiàn)代化的突破口與關(guān)鍵技術(shù)之一[8]。中藥復(fù)方譜效學(xué)指將復(fù)方指紋圖譜與藥效結(jié)果結(jié)合起來，將復(fù)方指紋圖譜中化學(xué)成分的特征與復(fù)方藥效研究聯(lián)系起來，建立有意義的復(fù)方譜效關(guān)系，從而反映制劑內(nèi)在的質(zhì)量[9]。
楊柳等[10]利用HPLC-DAD建立白芍的高效液相色譜指紋圖譜，得到11個(gè)共有峰，采用質(zhì)譜指認(rèn)了9個(gè)峰。該指紋圖譜特征性及專屬性強(qiáng)，與含量測定結(jié)合可用于全面制約白芍的質(zhì)量。中藥質(zhì)量控制是制約中藥發(fā)展、走向國際市場的瓶頸。指紋圖譜研究是中藥質(zhì)量控制的關(guān)鍵技術(shù)之一，可以完善表達(dá)中藥的整體性特征，為現(xiàn)代中藥的質(zhì)量控制、鑒定提供新的思路和方法，同時(shí)為中藥復(fù)方的藥效物質(zhì)研究奠定基礎(chǔ)。竇志華等[11]通過譜效關(guān)系分析，研究復(fù)方五仁醇膠囊及藥材的含藥血清指紋圖譜，目的是闡明復(fù)方五仁醇膠囊保肝作用的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，結(jié)果表明，主要來自君藥五味子所含的木脂素類成分。
中藥譜效學(xué)是以中藥指紋圖譜研究為基礎(chǔ)，并結(jié)合藥理藥效結(jié)果的科學(xué)研究。譜效學(xué)研究所獲得的信息可以進(jìn)一步闡明與機(jī)體相關(guān)的主要藥效成分，為識別中藥復(fù)方制劑藥效成分研究奠定基礎(chǔ)。
2.3 中藥血清藥物化學(xué)和血清藥理學(xué)
“血清藥物化學(xué)”和“血清藥理學(xué)”的概念是由日本學(xué)者田代真一首次提出的[12]，該方法主要是用于觀測血清中外源性生物活性物質(zhì)以及這些物質(zhì)的作用和代謝規(guī)律，整體的過程是，給動物灌服中藥一定時(shí)間后，取其血清進(jìn)行化學(xué)成分分析及其鑒定，并將鑒定出的化學(xué)成分進(jìn)行藥理學(xué)研究，這樣就可以分析出具有藥效的化學(xué)成分，從而推斷出中藥復(fù)方的藥效成分。
常用研究方法即應(yīng)用HPLC、HPLC-MS、UPLC-MS等儀器，分析動物含藥血清中的成分，結(jié)合復(fù)方的藥理藥效，研究單個(gè)化學(xué)成分與復(fù)方藥效的關(guān)系，最終確定復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。Yang等[13]采用光電二極管陣列檢測器和質(zhì)譜技術(shù)，研究豬口服補(bǔ)陽還五湯的入血成分，共有45個(gè)特征的高效液相色譜峰進(jìn)行檢測，其中9個(gè)峰已通過結(jié)構(gòu)鑒定確定為原型成分并且與報(bào)道的相關(guān)藥效成分一致，說明復(fù)方入血成分與藥效成分具有一定的相關(guān)性。可見從中藥復(fù)方的入血成分探討其藥效成分的方法是可行的。王寧寧等[14]通過研究給藥后癲癇大鼠血清對離體海馬腦片的作用，觀察含藥血清對癲癇大鼠海馬腦片場電位的影響。結(jié)果表明，給癲癇大鼠灌胃中藥復(fù)方提取液后，從眼眶靜脈取出的含藥血清均能使癲癇大鼠海馬腦片誘發(fā)場電位的幅度明顯下降，同時(shí)場電位恢復(fù)正常的時(shí)間也明顯縮短（P ＜ 0.05），進(jìn)而表明復(fù)方中藥能降低癲癇大鼠海馬腦片誘發(fā)場電位的幅度，證明該復(fù)方中藥具有抗癲癇作用。
血清藥理學(xué)和血清藥物化學(xué)的提出，建立了新的復(fù)方藥效評價(jià)體系，有助于中藥復(fù)方藥效成分的深入研究，為中藥復(fù)方的二次開發(fā)提供了一種新的方法。
2.4 分子生物色譜
分子生物色譜技術(shù)在20世紀(jì)中后期問世，它的固定相是一種固著在色譜載體上的生物活性的材料作固定相，這些生物活性材料可以是活性細(xì)胞膜、活細(xì)胞，甚至活性大分子等，主要是研究藥物與生物大分子、靶體或細(xì)胞間相互作用的一種色譜系統(tǒng)[15]。
Wang等[16]對中國傳統(tǒng)處方龍膽瀉肝湯進(jìn)行全面的二維生物色譜指紋圖譜分析，主要采用人血清蛋白柱和反向高效液相色譜，并結(jié)合HPLC-APCI-MS將中國傳統(tǒng)處方龍膽瀉肝湯與人血清蛋白相互結(jié)合的化合物進(jìn)行分離分析，鑒定出了19種活性成分。結(jié)果表明，天然產(chǎn)物的生物指紋圖譜分析可使用全面的二維生物色譜系統(tǒng)對其進(jìn)行研究。Wang等[17]制訂了一個(gè)全面的二維HPLC系統(tǒng)與固定化脂質(zhì)體色譜（ILC）與RP柱串聯(lián)，用于復(fù)方龍膽瀉肝湯膜滲透性化合物的篩選和分析。結(jié)果表明，制訂的全面二維色譜系統(tǒng)可識別復(fù)雜的矩陣，如傳統(tǒng)的中醫(yī)方劑提取物的膜滲透性的天然產(chǎn)品。
分子生物色譜技術(shù)與生物醫(yī)學(xué)相結(jié)合，產(chǎn)生了許多新的技術(shù)與方法，并進(jìn)一步推動了中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)研究，從而為其走向國際市場鑒定了基礎(chǔ)。
3 討論
中醫(yī)藥是中華民族幾千年歷史和文化沉淀的巨大財(cái)富，具有廣闊的市場。中醫(yī)藥講究天人合一，目的是提高生命質(zhì)量，與西藥相比，其副作用小，療效穩(wěn)定，然而其作用機(jī)制無法明確解釋，從而阻礙了中醫(yī)藥推向國際市場。中藥復(fù)方藥效成分研究可以明確中醫(yī)藥治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)，中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)是復(fù)方具有神奇療效的秘密所在。
近年，各個(gè)學(xué)科的飛速發(fā)展，例如細(xì)胞生物學(xué)、計(jì)算機(jī)技術(shù)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)學(xué)等，使得中藥復(fù)方藥效成分研究產(chǎn)生了許多新的技術(shù)與方法，推動了中藥現(xiàn)代化發(fā)展的歷史進(jìn)程。隨著多學(xué)科的相互滲透以及不斷的深入研究，產(chǎn)生了許多研究中藥復(fù)方的新思路與新方法，并且進(jìn)一步完善了傳統(tǒng)中醫(yī)藥的相關(guān)理論，使中藥復(fù)方的作用更明確，療效更佳，配伍、劑量以及工藝等更科學(xué)。采用科學(xué)的方法研究復(fù)方，解開中醫(yī)藥神秘的面紗，從而使中藥復(fù)方研究走向科學(xué)、面向世界，真正讓中醫(yī)藥在人類對抗疾病的過程中做出巨大的貢獻(xiàn)。
[參考文獻(xiàn)]
[1] 劉建勛，任鈞國.中藥復(fù)方作用物質(zhì)基礎(chǔ)研究探討[J].中藥研究與信息，2004，6（12）：8-11.
[2] 李偉東，蔡寶昌.中藥復(fù)方研究思路的探討[J].中藥新藥與臨床藥理，2004，15（3）：216-218.
[3] 熊玉霞，孟憲麗，張藝，等.瀉心湯及其拆方抗內(nèi)毒素作用研究[J].中藥藥理與臨床，2007，23（1）：7-9.
[4] 蔡徐驕.附子配伍大黃減毒增效物質(zhì)基礎(chǔ)初步研究[D].成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2007.
[5] 敖慧，李生茂，蒲強(qiáng)紅.小半夏湯治療化療后嘔吐模型的藥效最佳配比研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2010，23（8）：1608-1610.
[6] 劉鵬，徐宗佩，任永麗，等.降脂清肝方及其拆方對脂肪肝家鴨FFA、LPL、HL的影響[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2007，23（9）：550-551.
[7] 呂祥，李柏.中藥復(fù)方拆方研究進(jìn)展[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2008，15（10）：105-106.
[8] 侯小平，何新新，蘇薇薇.中藥指紋圖譜質(zhì)量控制技術(shù)[J].中藥材，2001，24（5）：370-371.
[9] 何毓敏，張長城，袁丁.探討基于譜效關(guān)系的中藥質(zhì)量評價(jià)的物元分析新方法[J].中草藥，2009，40（8）：1182-1185.
[10] 楊柳，許舜軍，田潤濤，等.白芍的高效液相色譜指紋圖譜研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2007，41（1）：71-74.
[11] 竇志華，羅琳，丁安偉，等.復(fù)方五仁醇膠囊含藥血清指紋圖譜與保肝作用的譜效關(guān)系[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，29（2）：116-118.
[12] 王喜軍，張寧，孫暉，等.六味地黃丸的血清藥物化學(xué)研究[J].中國天然藥物，2004，2（4）：219-222.
[13] Yang D，Cai S，Liu H，et al. On-line identification of the constituents of Buyang Huanwu decoction in pig serum using combined HPLC-DAD-MS techniques [J]. Journal of Chromatography B，2006，831（1-2）：288-302.
[14] 王寧寧，李月，姜明燕.血清藥理學(xué)方法研究復(fù)方中藥對癲癇大鼠離體腦片的作用[J].中藥材，2008，31（4）：573-575.
[15] 方藝霖，張藝，肖小河，等.細(xì)胞膜色譜技術(shù)用于中藥活性成分篩選的研究進(jìn)展[J].中草藥，2008，39（7）：1119-1121.
[16] Wang Y，Kong L，Hu L，et al. Biological fingerprinting analysis of the traditional Chinese prescription Longdan Xiegan Decoction by on/off-line comprehensive two-dimensional biochromatography [J]. Journal of Chromatography B，2007，860（2）：185-194.
資料與方法
近年收治支原體衣原體肺部感染1例患者。癥狀及體征：咳嗽、咳痰體溫高于8.5℃聽診肺部有干、濕性啰音線攝片有斑片狀陰影化驗(yàn)室碳呼吸陽性、血常規(guī)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除對象：①有肝、腎功能損害者；②天7小時(shí)內(nèi)使用過抗生素患者；③對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素過敏者；④哺乳期、妊娠期婦女。
序貫分組甲組6例男5例女15例年齡18～9歲；其中合併慢支、哮喘病史例吸煙例。乙組例男例女1例年齡5～6歲；支擴(kuò)病史5例吸煙例。
治療方式：甲組采用靜脈注射阿奇霉素.5生理鹽水5ml1次/日×口服阿奇霉素.51次/日×。休息天不做任何治療第11天重復(fù)靜脈注射阿奇霉素.5生理鹽水5ml。乙組在1～天內(nèi)靜脈注射阿奇霉素同時(shí)靜脈注射頭孢哌酮.1次/日連用天休息7天于第11天再靜脈注射頭孢哌酮.1次/日連用天。
觀測指征：治療前后各攝胸片抽取肝腎功能痰培養(yǎng)、藥敏及碳呼吸和血、尿常規(guī)。
藥物不良反應(yīng)：整個(gè)1天治療過程中由專人觀測臨床不良反應(yīng)并記錄與處置。并且根據(jù)五級藥物評定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定判斷嗣后統(tǒng)計(jì)付作用發(fā)生幾率。
療效評介標(biāo)準(zhǔn)：依中華人民共和國衛(wèi)生部199年版《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行評價(jià)。按痊愈、顯效、進(jìn)歩、無效個(gè)等級進(jìn)行評判。
統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：計(jì)數(shù)資料使用檢驗(yàn)計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)療效分析采用Ridit分析。
病原菌評介標(biāo)準(zhǔn)：按照清除、未清除加以評定并計(jì)算百分比。
結(jié)果
甲組（18～9歲組）總有效率91乙組（5～6歲組）總有效率8。療效見表1。
不良反應(yīng)：甲組出現(xiàn)惡心、嘔吐胃腸道反應(yīng)6例（1）乙組出現(xiàn)惡心、嘔吐胃腸道反應(yīng)9例（.5）。
討論
阿奇霉素是大環(huán)內(nèi)酯類藥物半合成衍生化合物在傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯藥物9a碳位上引入NH官能團(tuán)。形成15碳環(huán)化合物屬于氮環(huán)內(nèi)酯類抗生素。此結(jié)構(gòu)化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)吸收性能良好呼吸道血藥濃度高于其他組織具有較好藥動學(xué)特性。甲、乙兩組靜脈、口服給藥結(jié)合了支、衣原體生物學(xué)特性。個(gè)月后復(fù)查IgM、IgG甲組正常59例乙組正常8例。乙組由于年令大身體免疫力較差呼吸道檢出葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感桿菌較甲組高出18.故使用頭孢類抗生素以提高療效。阿奇霉素序貫治療支、衣原體肺炎具有良好抗炎效果療程短臨床效果滿意。綜合臨床1例實(shí)踐阿奇霉素序貫治療支、衣原體肺炎不失為一種有效、安全、方便的治療方法。認(rèn)為其序貫療法值得臨床廣泛應(yīng)用。
參考文獻(xiàn)
1王慧玲，顧饅明，佟桂琴.注射用阿奇霉素與紅霉素隨機(jī)對照治療呼吸道感染臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，，18（1）：15-18.
朱正萍.注射用阿奇霉素治療下呼吸道感染臨床觀察[J].中國醫(yī)藥衛(wèi)生，，5（5）：5-51.
仇向華，梁紅云，王淵.加替沙星對老年慢性阻塞性肺氣腫患者茶堿群體藥代動力學(xué)的影響[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，8，1（1）：-9.
何平，周朝虹，黎雪娟.加替沙星序貫療法對下呼吸道感染的臨床評價(jià)[J].中國醫(yī)藥，6，1（9）：5-56.
【關(guān)鍵詞】益母草；藥理學(xué)；進(jìn)展
作者：梁大華
中圖分類號R961.1文獻(xiàn)標(biāo)識碼A文章編號1674-6805（2015）3-0160-03
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2015.03.085
據(jù)《中國藥典》記載，益母草為唇形科植物益母草LeonurusJaponicusHoutt.的新鮮或干燥地上部分，具有活血調(diào)經(jīng)、利尿消腫的功效，是治療用于月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、經(jīng)閉、惡露不盡、水腫尿少、急性腎炎水腫的常用中藥。本文將回顧近年關(guān)于益母草有效成分及其提取物的藥理學(xué)研究文獻(xiàn)。
1對子宮的作用
楊明華等[1]對益母草縮宮作用的藥效進(jìn)行了研究。以大鼠離體子宮作為標(biāo)本，分別對不同生長期、不同炮制方法的益母草的縮宮藥效進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究。實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論：益母草的縮宮作用營養(yǎng)期較強(qiáng)，花前期次之，盛花期較低，與益母草的含葉量成正比；益母草鮮草榨汁的縮宮作用較干草煎液強(qiáng)，提示鮮草入藥可能有利于提高臨床療效。
李丹等[2]就益母草對子宮的雙向調(diào)節(jié)作用進(jìn)行了研究。以雌性未孕大鼠的離體子宮作為標(biāo)本，分成未加縮宮素的子宮和縮宮素導(dǎo)致痙攣的子宮兩組，分別給予益母草水提物，得出結(jié)論：益母草對子宮有雙向調(diào)節(jié)的作用。對未加縮宮素的子宮，益母草水提物（高劑量）具有興奮正常子宮平滑肌活動的作用；而對縮宮素導(dǎo)致痙攣的子宮，益母草水提物具有抑制縮宮素對子宮的興奮作用。
趙丁等[3]就益母草對不同生理時(shí)期子宮的藥理作用進(jìn)行了研究。將小鼠分成正常未孕、雌激素預(yù)處理以及產(chǎn)后三組，以小鼠體外子宮肌活動力為指標(biāo)，觀察益母草水提物對子宮的收縮作用，得出結(jié)論：益母草水提物對產(chǎn)后小鼠子宮的收縮作用明顯強(qiáng)于正常未孕和雌激素預(yù)處理小鼠。同時(shí)以縮宮素誘發(fā)上述三種生理時(shí)期的小鼠子宮痙攣，給予益母草水提物，得出結(jié)論：益母草對各生理時(shí)期的子宮痙攣均具有明顯抑制作用。
李霞等[4]就益母草堿在藥物流產(chǎn)后對子宮的作用進(jìn)行了研究。將妊娠大鼠隨機(jī)分成正常妊娠組、模型組、益母草堿組、益母草片組和宮血寧膠囊組，對藥流后的大鼠子宮進(jìn)行研究。得出結(jié)論：益母草堿能促使藥流后的絨毛蛻膜組織和滋養(yǎng)細(xì)胞脫離子宮壁，縮短子宮出血時(shí)間和降低出血量，提高血清E2水平，增強(qiáng)子宮平滑肌的收縮。
2對腎臟的作用
晁志等[5]對益母草的利尿作用進(jìn)行了研究。把大鼠分成三組，分別用生理鹽水、益母草堿溶液、水蘇堿溶液進(jìn)行灌胃，收集尿液。實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論：水蘇堿的利尿作用最為迅速，而益母草的利尿作用則相對緩和，兩者的作用均在2h內(nèi)達(dá)到峰值；且益母草有助于增加Na+和Cl-的排出，減少K+的排出，提示益母草可作為一種作用和緩的保鉀利尿藥。
羅毅等[6]對大劑量益母草的亞急性毒性作用進(jìn)行了研究。將大鼠隨機(jī)分為給藥組和空白對照組，對給藥組大鼠給予益母草煎液灌胃。實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論：雖然給藥組大鼠的一般狀況未呈肉眼可見的明顯變化，但各項(xiàng)檢測指標(biāo)水平（GPT、GOT、BUN、Scr、UPro、NAG）均明顯升高，肝、腎組織可見輕度病理改變；恢復(fù)后的給藥組大鼠Upro水平未見降低，其余各項(xiàng)檢測指標(biāo)水平均降低，肝、腎組織病理改變減輕。提示大劑量益母草對大鼠肝、腎有毒性作用，其毒性影響在短期內(nèi)不完全可逆。
羅毅等[7]還考察了益母草石油醚提取物對大鼠肝、腎的毒性影響。得出結(jié)論：益母草石油醚提取物具有明顯的肝腎毒性，益母草致毒性的成分可能主要存在于其石油醚提取物中。
呂麗莉等[8]研究了長期大量益母草醇提取物致腎毒性損傷的作用和程度。將大鼠按體重隨機(jī)分為空白對照組及益母草醇提取物高、中、低劑量組，連續(xù)給藥90d。實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論：益母草醇提取物可導(dǎo)致大鼠血BUN、Scr指標(biāo)含量增高，腎臟重量增加、腎體比值增大，病理組織學(xué)檢查可見不同程度的腎小管損傷，上述變化隨劑量的增加而逐漸加重。提示益母草醇提取物長期給藥后可導(dǎo)致大鼠明顯的腎毒性損傷，其損傷程度與益母草生物堿的含量呈正相關(guān)。
3對心臟的作用
陳少如等[9]對益母草治療心肌缺血及其機(jī)制進(jìn)行了研究。將新西蘭白兔隨機(jī)分為正常對照組、缺血組和益母草治療組，治療組靜滴益母草注射液，心肌功能有所改善，心肌酶漏出減輕，脂質(zhì)過氧化減少，抗氧化酶系統(tǒng)的活性得到保護(hù)；52例住院冠心病患者和30例住院無癥狀性心肌缺血患者，靜滴益母草注射液后，癥狀、體征均明顯改善，動態(tài)心電圖顯示心肌缺血改善，血液流變學(xué)、血脂、微循環(huán)指標(biāo)均明顯改善；54例門診心肌缺血患者服用益母草片治療后，臨床癥狀改善，膽固醇、甘油三酯降低，高密度脂蛋白升高，血液流變學(xué)指標(biāo)明顯改善。得出結(jié)論：益母草對心肌缺血有明顯療效，其機(jī)制與改善血液流變性、微循環(huán)血流和減輕氧自由基對心肌細(xì)胞的損傷有關(guān)。
陳少如等[10]還研究了益母草對心肌缺血或再灌注損傷的治療及其機(jī)制。得出結(jié)論：益母草有改善血液流變性及微循環(huán)作用，從而改善心肌缺氧，減輕缺血或再灌注損傷引起的損傷。
陳穗等[11]研究了益母草對心肌缺血再灌注時(shí)心律失常的保護(hù)作用。得出結(jié)論：益母草能明顯降低心肌缺血再灌注的心律失常發(fā)生率，對其有保護(hù)作用。
李素云等[12]研究了益母草生物堿和黃酮成分抗心肌缺血的藥效。得出結(jié)論：益母草中的生物堿、黃酮成分能有效抑制異丙腎上腺素ISO所致心肌組織缺血損傷。
呂嶸等[13]探討了益母草總黃酮對大鼠心肌梗死的保護(hù)作用。得出結(jié)論：益母草總黃酮能夠提高冠狀動脈結(jié)扎大鼠心肌收縮功能，可能機(jī)制是提高大鼠心肌組織SERCA2a含量。
4對血液的作用
趙小梅等[14]探索了益母草中的氯化膽堿和葫蘆巴堿對凝血系統(tǒng)的影響。益母草注射液浸膏中提取獲得氯化膽堿和葫蘆巴堿，通過大鼠體外實(shí)驗(yàn)測定凝血四項(xiàng)值、血小板聚集率和纖溶活性，與對照組比較，得出結(jié)論：氯化膽堿和葫蘆巴堿均具有抗凝血的作用，葫蘆巴堿具有延長內(nèi)源性凝血時(shí)間的作用，氯化膽堿和葫蘆巴堿均能明顯的抑制血小板聚集，但對體外纖維蛋白無溶解作用。
趙小梅等[15]同時(shí)指出：益母草注射液同時(shí)具有活血與止血的作用，止血作用機(jī)制與縮短內(nèi)源性凝血時(shí)間有關(guān)，活血作用機(jī)制與延長內(nèi)外源性凝血時(shí)間、抗血小板聚集和纖維蛋白溶解有關(guān)。益母草注射液水溶性非生物堿部分是益母草注射液活血化瘀的主要部分。
王偉平等[16]指出：益母草能提升彌散性血管內(nèi)凝血大鼠的平均動脈血壓。
崔張新等[17]指出：益母草能干預(yù)播散性血管內(nèi)凝血大鼠的自由基損傷。
黃萍[18]指出：益母草所含有的生物堿類、黃酮類、脂肪酸類和揮發(fā)油等化合物，既可雙向調(diào)控凝血因子誘發(fā)表層血管收縮止血、改善內(nèi)膜基底層血供促進(jìn)新血生成，從而對修復(fù)子宮內(nèi)膜損傷、促進(jìn)子宮復(fù)舊等具有明顯功效。
劉洋[19]指出：益母草注射液是一種經(jīng)中藥益母草提取的中藥制劑，其主要成分為益母草堿與水蘇堿，主要功效為活血化瘀?，F(xiàn)代藥理研究表明：益母草注射液能夠有效刺激子宮平滑肌的興奮，使子宮平滑肌收縮，其對產(chǎn)婦宮體及子宮下段都能起到收縮作用，能促進(jìn)殘留組織、積血的排出，并通過壓迫肌肉層以起到止血的效果。
5對腫瘤的作用
宋霏[20]研究了益母草提取物的體內(nèi)外抗腫瘤活性。采用MTT體外抑瘤實(shí)驗(yàn)觀察益母草水提物及醇提物對人子宮頸癌的作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：益母草水提物及醇提物在體外對人子宮頸癌HeLa細(xì)胞增殖有顯著的抑制作用，且水提物的體外抑瘤效果優(yōu)于醇提物；采用小鼠觀察益母草水提物及醇提物對體內(nèi)S180肉瘤的抑制作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：僅750mg/kg的益母草水提物有輕度的抑瘤趨勢。綜上所述，益母草水提物及醇提物體外具有一定的抗腫瘤活性。
6對前列腺的作用
劉紹龑等[21]探討了益母草總堿對小鼠前列腺增生模型的影響。采用丙酸睪酮對小鼠做前列腺增生模型，并隨機(jī)分為高中低劑量的益母草總堿液、癃閉舒膠囊混懸液和生理鹽水5組，另設(shè)1組空白組，觀察益母草總堿對前列腺指數(shù)，以及對前列腺、、附睪、胸腺、脾臟組織形態(tài)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：益母草總堿可降低前列腺增生模型小鼠前列腺指數(shù)，減改善前列腺增生伴發(fā)的、附睪病變，改善前列腺增生伴發(fā)的胸腺、脾臟萎縮。提示益母草總堿對丙酸睪酮所致的小鼠前列腺增生模型有好的治療作用。
7對鎮(zhèn)痛抗炎的作用
王麗娟等[22]研究了益母草的鎮(zhèn)痛、抗炎作用。實(shí)驗(yàn)以阿司匹林為陽性對照，采用小鼠熱板法和化學(xué)刺激法觀察益母草的鎮(zhèn)痛作用，采用二甲苯致小鼠耳廓腫脹法和角叉菜膠致大鼠足跖腫脹模型觀察益母草的抗炎作用。實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論：益母草具有明顯的鎮(zhèn)痛、抗炎作用。而其鎮(zhèn)痛作用可能與其抑制末梢神經(jīng)對疼痛刺激的敏感性及抗炎作用有關(guān)。
益母草具有多方面的藥用價(jià)值，學(xué)者們對益母草的藥理學(xué)研究涉及面非常廣，涉及子宮、腎臟、心臟、血液、腫瘤、前列腺以及鎮(zhèn)痛抗炎等方面。但由于研究工作比較分散，缺乏系統(tǒng)性，筆者在此對益母草的藥理研究及其結(jié)論做出一個(gè)比較全面的綜述，希望對益母草藥用價(jià)值的深層次開發(fā)起到一定幫助。
參考文獻(xiàn)
[1]楊明華，王萬青，金祖漢，等.新鮮益母草縮宮作用的研究[J].基層中藥雜志，2001，15（3）：61-62.
[2]李丹，謝曉芳，彭成，等.益母草水提物對子宮收縮活動的影響[J].中藥與臨床，2014，5（2）：66-68.
[3]趙丁，劉偉娜，王偉，等.益母草提取物對小鼠體外子宮收縮功能的影響[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，27（6）：640-642.
[4]李霞，陳飛虎，袁鳳來，等.益母草堿對藥物流產(chǎn)后大鼠子宮的作用研究[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2009，14（5）：481-486.
[5]晁志，馬麗玲，周秀佳.益母草中生物堿成分對大鼠的利尿作用研究[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥，2005，16（1）：11-12.
[6]羅毅，劉紅燕.大劑量益母草對大鼠的亞急性毒性作用研究[A].中藥藥效提高與中藥飲片質(zhì)量控制交流研討會論文集[C]，北京，2009.
[7]羅毅，劉紅燕，馬郁文，等.大鼠口給益母草石油醚提取物的毒性研究[J].中國藥學(xué)雜志，2008，43（7）：499-502.
[8]呂麗莉，黃偉，于曉，等.益母草醇提取物對大鼠腎毒性損傷作用研究[J].中國藥物警戒，2009，6（9）：513-518.
[9]陳少如，鄭鴻翱，陳韓秋，等.益母草制劑治療心肌缺血及其機(jī)制研究[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2002，14（1）：19-22.
[10]陳少如，陳穗，鄭鴻翱，等.益母草治療心肌缺血或再灌注損傷及其機(jī)制研究[J].微循環(huán)學(xué)雜志，2001，11（4）：16-19.
[11]陳穗，陳韓秋，陳晴暉，等.益母草注射液對大鼠心肌缺血再灌注時(shí)心律失常的保護(hù)作用[J].汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1999，12（3）：9-10.
[12]李素云，姜水印，衛(wèi)洪昌，等.益母草生物堿和黃酮成分抗大鼠心肌缺血藥效學(xué)研究[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，20（1）：61-63.
[13]呂嶸，姜水印，劉春燕，等.益母草總黃酮對心肌梗死大鼠心功能及肌漿網(wǎng)鈣泵的活性及其蛋白水平的影響[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，21（3）：59-62.
[14]趙小梅，謝曉芳，熊亮.益母草注射液主要提取成分對凝血系統(tǒng)影響的篩選[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2014，20（4）：128-130.
[15]趙小梅，彭成，熊亮，等.益母草注射液有效部位提取及其對凝血系統(tǒng)的影響研究[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2014，20（3）：390-392.
[16]王偉平，雷慧，侯亞利，等.益母草注射液提升彌散性血管內(nèi)凝血模型大鼠的平均動脈血壓[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥，2011，22（1）：121-122.
[17]崔張新，雷慧，侯亞利，等.益母草注射液對播散性血管內(nèi)凝血大鼠多器官自由基損傷的干預(yù)作用[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥，2010，21（7）：1705-1706.
[18]黃萍.益母草聯(lián)合子宮背帶式縫合術(shù)在剖宮產(chǎn)術(shù)中產(chǎn)后出血的應(yīng)用[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2013，11（14）：19-20.
[19]劉洋.益母草注射液預(yù)防剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血的療效觀察[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2014，12（22）：145-146.
[20]宋霏.益母草提取物抗癌研究[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2010，10（4）：82-83.
關(guān)鍵詞 代謝 差異 藥品不良反應(yīng)
中圖分類號：R969.1； R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2013）19-0019-03
藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)已成為全球住院患者的主要?dú)⑹?。原來，藥物代謝過程中所引起的不良反應(yīng)還沒有得到足夠的重視，本文就藥物代謝過程中的差異產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因作一綜述。
1 藥物在肝臟代謝的過程
藥物代謝是指藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，即藥物的生物轉(zhuǎn)化，它是藥物個(gè)體差異最主要的因素。藥物在體內(nèi)的代謝主要經(jīng)歷兩步反應(yīng)，第一步稱為I相反應(yīng)，是藥物被氧化、還原或水解為極性更大的代謝物的過程，因此I相反應(yīng)又稱為官能團(tuán)反應(yīng)，I相反應(yīng)主要由細(xì)胞色素P450酶（CYP450酶）系催化，其在肝細(xì)胞中含量最高，可將親脂性藥物轉(zhuǎn)化為可被腎臟消除的極性化合物。I相反應(yīng)是藥物在體內(nèi)代謝的關(guān)鍵一步，因?yàn)槠渫ǔＪ撬幬镌隗w內(nèi)消除的限速步驟，可影響藥物的生物利用度，而藥物在體內(nèi)的藥動學(xué)個(gè)體差異往往是由于參與代謝的CYP450酶活性存在較大個(gè)體差異所致。第二步稱為Ⅱ相反應(yīng)，在此反應(yīng)中，藥物及其代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合后隨尿或膽汁排出體外，因此Ⅱ相反應(yīng)又稱結(jié)合反應(yīng)，是真正的解毒途徑，包括糖苷結(jié)合、硫酸化、甲基化、乙?；?、氨基酸結(jié)合、谷胱甘肽結(jié)合、脂肪酸結(jié)合、縮合等反應(yīng)。催化Ⅱ相反應(yīng)的酶系較多，重要的酶系有：葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）、N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT）、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）、轉(zhuǎn)磺酶（ST）等。
1.1 I相代謝過程中引起的不良反應(yīng)
藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如帶有某些官能團(tuán)，往往更易產(chǎn)生有毒代謝產(chǎn)物，引起毒性不良反應(yīng)。例如，氯霉素對造血系統(tǒng)的毒性反應(yīng)是其最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。產(chǎn)生這種毒性是由于氯霉素在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化時(shí)先將取代苯環(huán)上的硝基還原為氨基，氨基然后氧化為有毒代謝產(chǎn)物，因而可產(chǎn)生骨髓抑制，長久應(yīng)用可破壞造血系統(tǒng)，導(dǎo)致再生障礙性貧血[1]。氯氮平是非典型抗精神病藥物，其主要不良反應(yīng)為減少有免疫功能的白細(xì)胞、粒細(xì)胞的產(chǎn)生[2]，這是因?yàn)槁鹊皆诖x轉(zhuǎn)化時(shí)脫去氮上甲基，成為去甲氯氮平，后者可攻擊免疫系統(tǒng)的生物大分子，從而表現(xiàn)對免疫系統(tǒng)的毒性。
有些藥物帶有幾個(gè)可代謝的基團(tuán)，由于參與代謝的CYP450酶活性存在較大個(gè)體差異導(dǎo)致藥物可通過不同代謝途徑生成不同代謝產(chǎn)物，而不同代謝產(chǎn)物具有截然不同的藥理活性或毒性，使患者的臨床表現(xiàn)復(fù)雜化。非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥舒林酸代謝轉(zhuǎn)化時(shí)既可氧化，也可還原。代謝氧化途徑產(chǎn)生砜化合物，失去消炎鎮(zhèn)痛作用；還原途徑產(chǎn)生硫化合物，有高度消炎鎮(zhèn)痛作用。患者兩條途徑的酶活力有所不同，導(dǎo)致服用舒林酸后消炎鎮(zhèn)痛的效應(yīng)也不一。舒林酸可造成血小板減少癥，可能是其代謝產(chǎn)物引起的免疫反應(yīng)導(dǎo)致了血小板的破壞。目前已有多篇報(bào)道[3-6]建立了人體內(nèi)主要的4種CYP450代謝酶（CYP2D6、2C9、3A4，2C19）活性測定方法，如了解藥物代謝所需的CYP450酶系，通過對不同患者酶活性的測定臨床個(gè)體化給藥，將大大降低I相代謝過程中引起的藥品不良反應(yīng)。
1.2 Ⅱ相反應(yīng)中代謝酶的個(gè)體差異引起的不良反應(yīng)
葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）能夠催化各種親脂性苷元底物與葡醛酸結(jié)合，葡萄糖醛酸苷的形成，是藥物和內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合反應(yīng)的最重要的形式，可以催化藥物、類固醇和甲狀腺激素的葡萄糖醛酸化，對致癌物具有代謝解毒作用，葡醛酸結(jié)合反應(yīng)是體內(nèi)最廣泛的結(jié)合反應(yīng)。人體肝微粒體葡萄糖醛酸化代謝率個(gè)體差異很大。迄今已鑒定17種人在底物選擇性和酶活性方面有一定的差異，亞家族成員亦具有遺傳多態(tài)性[7]。歷史上發(fā)生過“灰嬰癥”這一嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，這是因?yàn)槿狈GT活性會受個(gè)體發(fā)育影響的了解，給新生兒用氯霉素后而造成的[8]。對于外源性物質(zhì)，UGT對許多藥物如嗎啡、乙酰水楊酸和非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）等進(jìn)行解毒，但有些情況下也使物質(zhì)具有毒理上的活性，從而產(chǎn)生毒性不良反應(yīng)。如6-葡醛酸嗎啡的麻醉作用要較嗎啡強(qiáng)100倍，若該產(chǎn)物的清除能力下降將導(dǎo)致麻醉作用的延長，有增加不良反應(yīng)的危險(xiǎn)。還有，NSAIDs的乙酰葡醛酸化能與哺乳動物的宿主蛋白作用，導(dǎo)致免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)的過敏和其他不良反應(yīng)。
乙?；D(zhuǎn)移酶催化的乙?；磻?yīng)需要乙酰CoA作輔因子。芳胺和磺酰胺類都有乙酰化反應(yīng)，催化該類反應(yīng)的是N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）。由于藥酶大多受多態(tài)性基因的控制，存在著種族、年齡及性別的差異[9]，于是人群中就出現(xiàn)了快（強(qiáng)）代謝者和慢代謝者之分。研究表明[10]，抗結(jié)核藥異煙肼所致的肝損害主要發(fā)生在快乙?；x的人群中，異煙肼的代謝產(chǎn)物單乙酰肼具有肝毒性，在快乙?；x的人群中，異煙肼被迅速代謝，造成單乙酰肼在肝中大量堆積，可造成肝細(xì)胞壞死。而在慢乙?；x的人群中，異煙肼代謝緩慢，在體內(nèi)蓄積，容易引起周圍神經(jīng)炎[11]。而磺胺在氨基氮上乙?；纬啥阴；a(chǎn)物。乙酰-磺胺比母體藥物水溶性小（這一點(diǎn)引起了特別的關(guān)注），早期磺胺的腎毒性即由于在腎中的這些結(jié)合物引起。
谷胱甘肽被認(rèn)為是體內(nèi)清除具潛在毒性的親電性化合物的保護(hù)性化合物。一般許多藥物本身或經(jīng)過I相代謝后成為強(qiáng)極性化合物，與谷胱甘肽反應(yīng)形成非毒性結(jié)合物。催化上述反應(yīng)的酶為谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GSTs），谷胱甘肽結(jié)合物不僅可以起解毒作用，也可以活化藥物，生成的谷胱甘肽結(jié)合物進(jìn)一步代謝后能產(chǎn)生引起毒性的活性物質(zhì)，如對苯二酚和溴苯通過苯醌-谷胱甘肽結(jié)合物引起了細(xì)胞的變化而產(chǎn)生中毒性腎損害。
在人體內(nèi)有多種類型的結(jié)合反應(yīng)和大量的結(jié)合反應(yīng)酶。葡醛酸結(jié)合反應(yīng)是含羥基等官能團(tuán)的化合物在葡醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）催化下生成水溶性的β-D-葡萄糖醛酸苷，分泌到尿液或膽汁中。N-葡醛酸結(jié)合反應(yīng)及其引起的不良反應(yīng)正受到廣泛重視。硫酸化反應(yīng)也是一種重要的結(jié)合反應(yīng)，轉(zhuǎn)磺酶（ST）是一個(gè)基因超家族，包括酚轉(zhuǎn)磺酶、雌激素轉(zhuǎn)磺酶以及羥基類固醇轉(zhuǎn)磺酶等。ST酶在人類中具有功能上顯著的基因多態(tài)性。 N-乙?；磻?yīng)能修飾許多蛋白質(zhì)，調(diào)節(jié)許多生理功能，NAT的多態(tài)性與個(gè)體的腫瘤尤其相關(guān)。谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)具有解毒作用，催化谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)的酶為谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶，通過測定同工酶表達(dá)的類型和底物專屬性可以研究GSTs在耐藥性上的復(fù)雜作用。此外，還有甲基化反應(yīng)、氨基酸結(jié)合反應(yīng)、脂肪酸結(jié)合反應(yīng)和縮合反應(yīng)等，在II相代謝中發(fā)揮著各種作用，但同時(shí)在代謝過程中也會引起一些肝腎損害的毒性不良反應(yīng)[12]，應(yīng)當(dāng)引起足夠的重視。
1.3 藥物代謝性相互作用引起的不良反應(yīng)
肝藥酶遺傳多態(tài)性和藥物通過肝藥酶的干擾而影響另一個(gè)藥物的代謝也是引起臨床藥物不良反應(yīng)的主要原因。體內(nèi)存在大量的酶能將藥物代謝成不同的產(chǎn)物，這些酶中許多具有重疊的底物專屬性，也能代謝內(nèi)源性化合物。因此，在藥物以及內(nèi)源性化合物之間極可能競爭同一個(gè)酶，或是多種酶競爭同一個(gè)底物，或是兩個(gè)藥物競爭同一種酶。另外，控制這些酶表達(dá)的基因又常常具有遺傳多態(tài)性，這些相互作用和變化是藥物毒性不良反應(yīng)的基礎(chǔ)。
藥物代謝性相互作用主要發(fā)生在肝臟，若聯(lián)合用藥后在代謝過程中由酶抑或酶促反應(yīng)及競爭性代謝作用而使藥物的治療作用減弱或不良反應(yīng)增強(qiáng)，則屬有害的藥物代謝性相互作用。如免疫抑制劑環(huán)抱素A主要通過肝臟的P450酶系代謝，肝藥酶抑制劑酮康唑、西米替丁、地爾硫卓及紅霉素等均可減慢其代謝，使血藥濃度升高[13]，產(chǎn)生嚴(yán)重肝腎毒性。胃動力藥西利通過細(xì)胞色素P450酶系中的CYP3A4進(jìn)行代謝，若同時(shí)使用能抑制此酶的藥物，可導(dǎo)致西利血藥濃度升高，從而使患者QT間期顯著延長而導(dǎo)致心律失常，甚至引起尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常而致死[14]。這些藥物包括大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如紅霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素；三唑類抗真菌藥，如酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、氟康唑；抗精神病藥，如氟西汀、奈法唑酮、舍曲林；抗菌藥，如諾氟沙星、甲硝唑及葡萄柚汁等。應(yīng)禁止本品與引起QT間期延長的藥物同時(shí)服用，如奎尼丁、胺碘酮、索他洛爾、阿米替林、馬普替林、吩噻嗪、匹莫齊特、阿司咪唑和特非那定等。調(diào)脂藥辛伐他汀的代謝酶也是CYP3A4，紅霉素、維拉帕米可使辛伐他汀血藥濃度增加3倍，葡萄柚汁可使辛伐他汀Cmax增加9倍，AUC增加16倍，使其代謝產(chǎn)物辛伐他汀酸的Cmax和AUC增加7倍，使辛伐他汀的不良反應(yīng)大大增加[15]。又如美多洛爾與卡托普利聯(lián)用時(shí)，由于二者競爭同一代謝酶而使主要在肝臟代謝的美多洛爾血藥濃度升高，故一藥聯(lián)用時(shí)應(yīng)監(jiān)測美多洛爾血藥濃度以避免不良反應(yīng)發(fā)生[16]。
在藥物治療過程中除非必須，否則應(yīng)盡量避免代謝性相互作用的藥物聯(lián)用，當(dāng)某種藥物必須與肝藥酶抑制劑聯(lián)用或聯(lián)用的藥物競爭同一藥酶時(shí)，應(yīng)監(jiān)測血藥濃度，適當(dāng)減少用量以避免血藥濃度過高而引發(fā)不良反應(yīng)，常見的肝藥酶抑制劑除前述者尚有氯霉素、別嘌醇和環(huán)丙沙星等。
2 結(jié)語
目前，臨床應(yīng)用的藥物其代謝途徑一般均較明確，參與的藥物代謝酶以及該酶的誘導(dǎo)劑、抑制劑均已知曉。因此，如臨床醫(yī)生掌握此方面相關(guān)知識，發(fā)現(xiàn)可疑的不良反應(yīng)時(shí)，可根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)作出正確的判斷并及時(shí)加以處理。當(dāng)然，機(jī)體對大多數(shù)治療藥物的反應(yīng)實(shí)際上是多基因產(chǎn)物綜合作用的結(jié)果，這些都增加了藥物臨床應(yīng)用的復(fù)雜性，但更重要的因素還是藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、受體和藥物作用靶點(diǎn)的基因多態(tài)性。隨著人類基因組計(jì)劃的進(jìn)展，基因芯片技術(shù)、高通量篩選等可以從疾病、藥物兩個(gè)角度對生物體的多個(gè)參量同時(shí)進(jìn)行研究，可能成為指導(dǎo)合理用藥的最佳選擇。
參考文獻(xiàn)
[1] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典-臨床用藥須知[M]. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2005：533.
[2] 梁錦鋒， 王春婷， 陳志根. 274例氯氮平片致不良反應(yīng)病例分析[J]. 中國藥物警戒， 2012， 9（9）： 542-543.
[3] 張虹， 方昱， 李英. 反相高效液相色譜法測定人尿中右美沙芬及去甲右美沙芬的含量[J]. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)， 2010， 31（3）： 1-4.
[4] 張虹， 方昱， 李英. RP-HPLC法測定人尿中甲苯磺丁脲及其代謝產(chǎn)物的濃度[J]. 中國藥房， 2010， 21（46）： 4359-4361.
[5] ZHANG Hong， FANG Yu， LI Ying， et al. A highly sensitive SPE - liquid/liquid extraction - RPLC analytical method for the determination of 6β-hydroxycortisol and cortisol in cancer patients’ urine[J]. J Med Coll PLA， 2010， 25（2）： 75-83.
[6] 景欣悅， 彭蘊(yùn)茹， 王新敏， 等. 體內(nèi)、體外相結(jié)合測定及評價(jià)CYP2C19酶活性研究的方法建立[J]. 中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志， 2012， 18（16）： 148-153.
[7] 方昱， 張虹， 李英. 群體藥動學(xué)在抗腫瘤藥物及其代謝酶研究中的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志， 2010， 30（10）： 858-861.
[8] Chen M， Leduc B， Kerr S， et al. Identification of human UGT2B7 as the major isoform involved in the O-glucuronidation of chloramphenicol[J]. Drug Metab Dispos， 2010， 38（3）： 368-375.
[9] 李昕潔， 王云南， 鄒永紅， 等. 155例漢族結(jié)核病患者N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶2（NAT2）基因多態(tài)性分析[J]. 中國防癆雜志， 2011， 33（6）： 357-359.
[10] 劉芳， 申阿東. 藥物代謝酶單核苷酸多態(tài)性與異煙肼致肝損害研究現(xiàn)狀[J]. 中國詢證兒科雜志， 2011， 6（5）： 395-400.
[11] 盧曉霞. 異煙肼致嚴(yán)重的遲發(fā)性末梢神經(jīng)炎1例[J]. 中國社區(qū)醫(yī)師， 2012， 14（13）： 425-426.
[12] 李新， 余應(yīng)年. 藥物的II相代謝與酶系及其進(jìn)展[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志， 2000， 16（6）： 458-465.
[13] 王羽， 喬小云， 王璐璐， 等. 聯(lián)合用藥對環(huán)孢素A血濃度影響的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2012， 31（7）： 904-906.
[14] 李江利， 衛(wèi)江英， 王凱偉. 西沙必利的臨床應(yīng)用和注意事項(xiàng)[J]. 武警醫(yī)學(xué)， 2006， 17（3）： 221-223.
[15] 王飛. 辛伐他汀的臨床不良反應(yīng)研究[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用， 2009， 3（1）：107-108.
【關(guān)鍵詞】 聯(lián)苯芐唑；臨床應(yīng)用；不良反應(yīng)；研究進(jìn)展
聯(lián)苯芐唑(Bifonazole，商品名霉克、美克，Mycospor)是上世紀(jì)七十年代德國拜耳(Bayer)公司開發(fā)的一種不含鹵素的咪唑類廣譜抗真菌藥物［1］，1979年開始應(yīng)用于臨床［2］，具有抗菌譜廣和抗菌作用力強(qiáng)的特點(diǎn)，備受人們關(guān)注。本文在查閱近二十年來聯(lián)苯芐唑相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，就其臨床研究進(jìn)展及不良反應(yīng)報(bào)道作一綜述。
1 藥物作用機(jī)制
聯(lián)苯芐唑是一種外用型的局部抗真菌藥物，化學(xué)式為(±)1-(α-聯(lián)苯-4-基芐基)-1H-咪唑［3］，研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)苯芐唑的抗菌作用機(jī)制主要是阻斷真菌細(xì)胞膜的生物合成的兩個(gè)環(huán)節(jié)，一個(gè)環(huán)節(jié)是阻斷羥甲基戊二酸輔酶A(HMG CoA)轉(zhuǎn)換成甲羥戊酸過程，另一個(gè)環(huán)節(jié)則是阻斷2,4-甲基聚二水羊毛甾醇 (2,4-methylene dihydrolanosterol)轉(zhuǎn)化為脫甲基甾醇 (desmethyl-sterol)，從而雙重抑制麥角甾醇的合成，使真菌細(xì)胞膜受損，促使真菌細(xì)胞內(nèi)放出鉀離子和無機(jī)磷酸，使細(xì)胞外液增高最終導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡［4］。通過以上環(huán)節(jié)的雙重抑制作用，使聯(lián)苯芐唑的抗菌力強(qiáng)于一般的咪唑類抗真菌藥物。
2 臨床應(yīng)用
2.1 治療淺表性皮膚真菌感染 聯(lián)苯芐唑是治療淺表皮膚真菌感染最常用的藥物，對淺部真菌的MIC值(最小抑菌濃度，Minimum inhibitory concentration)較低，并具有較強(qiáng)的親脂性，在皮膚局部用藥后，能穿透角質(zhì)層與皮膚細(xì)胞緊密結(jié)合，形成貯庫，因此在去除藥物后仍有較長時(shí)間的穩(wěn)態(tài)釋藥過程，故用于體癬、股癬、手足癬及甲癬病等有獨(dú)特的優(yōu)勢［5］。我國最早于1990年見關(guān)于聯(lián)苯芐唑用于抑制皮膚真菌感染的研究報(bào)道。羅東輝等［2］采集了100株臨床常見的真菌，并對其作了聯(lián)苯芐唑的MIC測定，實(shí)驗(yàn)表明這些菌株對聯(lián)苯芐唑普遍敏感，其中79%的菌株MIC≤4 μg/ml。Mohr CP［6］對應(yīng)用不同劑型聯(lián)苯芐唑治療9406例皮膚真菌病的療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，研究結(jié)果表明，聯(lián)苯芐唑的各種劑型治療皮膚真菌病、花斑癬、紅癬及耳真菌病，均可獲得極好的臨床效果和真菌學(xué)治愈率，并且聯(lián)苯芐唑凝膠劑和乳劑在臨床上顯示出顯著和持久的療效。
聯(lián)苯芐唑與其他抗菌藥聯(lián)合治療淺表性皮膚真菌感染，發(fā)揮協(xié)同作用，臨床效果顯著。1993年，韋峰杰［7］首次應(yīng)用黃連素與聯(lián)苯芐唑霜聯(lián)合治療足癬，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組治愈率達(dá)91.1%，明顯高于單純使用聯(lián)苯芐唑治療78.6%的治愈率。2007年，張濤［8］創(chuàng)造性地采用1%聯(lián)苯芐唑霜與液氮聯(lián)合治療體股癬，結(jié)果41例門診患者總有效率股癬為100%,體癬為92.9%。
2.2 治療泌尿系統(tǒng)感染疾病 聯(lián)苯芐唑不但是有效殺滅念珠菌的藥物，也是目前少見的還沒有發(fā)現(xiàn)耐藥性的抗真菌藥，因此聯(lián)苯芐唑被廣泛的應(yīng)用于陰道炎、炎等泌尿系統(tǒng)感染疾病的臨床治療中。1998年，辛林林等［9］首次報(bào)道采用1%聯(lián)苯芐唑霜治療念珠菌性包皮炎，治愈率達(dá)90%。2000年，李江林等［10］首次采用聯(lián)苯芐唑與伊曲康唑聯(lián)合使用治療念珠菌性陰道炎，結(jié)果總有效率高達(dá)98%。隨后，國內(nèi)先后有人報(bào)道使用聯(lián)苯芐唑治療真菌性炎、霉菌性外陰陰道炎、真菌性頭炎等泌尿系統(tǒng)感染疾病。2011年，張海民等［11］首次采用中西醫(yī)結(jié)合療法，聯(lián)苯芐唑陰道片與中藥湯劑聯(lián)合使用，治療嚴(yán)重的外陰陰道假絲酵母菌病，治療總有效率達(dá)79.6%，在患者的病原體消除率、外陰癥狀改善、焦慮情況改善等方面，中西醫(yī)聯(lián)合治療組均明顯優(yōu)于聯(lián)苯芐唑?qū)φ战M。
2.3 治療脂溢性皮炎 脂溢性皮炎是由于一系列代謝、內(nèi)分泌、飲食和環(huán)境等因素的改變造成皮脂腺分泌異常、 皮脂成分改變與機(jī)體特異性免疫功能低下，使原存在于皮膚上的正常菌群如糠秕孢子菌、痤瘡棒狀桿菌大量生長繁殖侵犯皮膚所致［12］。1997年，陳可［13］首次在國內(nèi)報(bào)道使用聯(lián)苯芐唑治療脂溢性皮炎。2001年，成于珈等［14］比較1%聯(lián)苯芐唑霜與7%硫磺霜治療面部脂溢性皮炎的療效，結(jié)果1%聯(lián)苯芐唑霜治愈率達(dá)75%，明顯高于7%硫磺霜39.7%的治愈率。2003年，張晚霞等［15］報(bào)道采用1%聯(lián)苯芐唑霜和5%硫磺霜聯(lián)合治療脂溢性皮炎，治愈率達(dá)79.7%。
2.4 治療其他真菌感染疾病 2000年，徐剛等［16］探討聯(lián)苯芐唑治療銀屑病的效果，首次發(fā)現(xiàn)糠秕孢子菌和白念珠菌在銀屑病的發(fā)病和加重過程中起一定作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)聯(lián)苯芐唑霜是治療銀屑病的較好的藥物之一。2006年，黃茂芳等［17］首次報(bào)道5%過氧苯甲酰凝膠聯(lián)合1%聯(lián)苯芐唑凝膠治療尋常痤瘡并發(fā)馬拉色菌感染，治愈率達(dá)93.75%。2010年，劉鑫國等［18］首次報(bào)道采用聯(lián)苯芐唑乳膏劑治療真菌性外耳道炎，治愈率達(dá)79.88%，總有效率達(dá)100%。
3 不良反應(yīng)
聯(lián)苯芐唑?qū)儆诘投净蚧緹o毒藥物，臨床使用的安全系數(shù)較大，國外學(xué)者進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究工作。清水康資等［19］報(bào)道小鼠口服和皮下注射聯(lián)苯芐唑的半數(shù)致死量(LD50)分別為6.587 g/kg和>15.0 g/kg。1992年，王建國等［20］進(jìn)行聯(lián)苯芐唑的臨床前毒理試驗(yàn)，給豚鼠和家兔的正?；蚱茡p感染皮膚分別涂敷不同劑量、不同濃度的聯(lián)苯芐唑制劑后均無明顯刺激作用，病理組織學(xué)檢查局部皮膚及全身各主要臟器均未見病理性損傷。正常人局部皮膚涂敷3％以下濃度的聯(lián)苯芐唑制劑未出現(xiàn)紅斑及自覺不適癥狀。2000年，曾抗等［21］使用聯(lián)苯芐唑與鹽酸特比萘芬聯(lián)合治療幼兒頭癬18例，所有患兒均未訴不適感，亦無過敏性皮疹或局部刺激征象出現(xiàn)，證明聯(lián)苯芐唑臨床使用是安全的。
然而，國內(nèi)也有少量不良反應(yīng)報(bào)道。李林峰等［22］、劉勁松等［23］先后報(bào)道聯(lián)苯芐唑可引起接觸性皮炎；楊祖珍［24］報(bào)道外用聯(lián)苯芐唑致支氣管哮喘復(fù)發(fā)，李堯賓［25］報(bào)道外用聯(lián)苯芐唑霜可致障礙。但從總體來說，聯(lián)苯芐唑發(fā)生不良反應(yīng)的概率仍然較少，安全系數(shù)較高。
4 前景及展望
聯(lián)苯芐唑作為一種廣譜抗真菌藥，能通過多種途徑抑制、殺滅真菌，具有高效的殺菌作用，臨床時(shí)常制成乳膏、凝膠、溶液、栓劑等劑型使用。而且在停止用藥后，聯(lián)苯芐唑在組織內(nèi)仍能維持高水平的藥物濃度并維持相當(dāng)長時(shí)間，并且安全可靠，不產(chǎn)生耐藥性，不良反應(yīng)發(fā)生率低，故聯(lián)苯芐唑現(xiàn)已被制成多種制劑，廣泛用于真菌感染的治療。據(jù)《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》對全國19個(gè)重點(diǎn)樣品城市的抗真菌皮膚病外用藥市場份額的統(tǒng)計(jì)，聯(lián)苯芐唑僅占5.50%的市場份額，排行第四，遠(yuǎn)少于酮康唑、咪康唑等同屬咪唑類的抗真菌藥。由此可見，聯(lián)苯芐唑是非常值得廣大醫(yī)務(wù)工作者及科研人員繼續(xù)深入研究，并隨著聯(lián)苯芐唑的藥物聯(lián)用方法在不斷豐富，聯(lián)苯卡唑在臨床上仍有進(jìn)一步推廣和發(fā)展的空間。
參 考 文 獻(xiàn)
［1］ 張霖澤, 張克, 傅樹人. 抗真菌藥聯(lián)苯芐唑的合成. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1992,22(3):100-101.
［2］ 羅東輝, 袁承晏. 聯(lián)苯芐唑的藥效學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室抗真菌活性測定. 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),1990,14(4):265-268.
［3］ 國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典二部.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010:926.
［4］ Inoue I, Seishima M, Osada K, et al.Different effects of azole-an tifungal agents on the regulation of intracellular calcium concentration of Trichophyton rubrum. J Dermatol Sci, 1996, 12:156-62.
［5］ 劉煥龍, 馮小龍, 王新宇.氮酮和薄荷醇對聯(lián)苯芐唑體外經(jīng)皮滲透性的影響. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2004,8(11):1253-1255.
［6］ MohrCP, 李冬梅, 王端禮. 應(yīng)用不同劑型聯(lián)苯芐唑(霉克)治療9406例皮膚真菌病的療效觀察. 中華皮膚科雜志, 1994,27(4):265-267.
［7］ 韋峰杰. 黃連素、聯(lián)苯芐唑霜聯(lián)合治療足癬的效果觀察. 右江醫(yī)學(xué), 1993,27(1):25-26.
［8］ 張濤. 1%聯(lián)苯芐唑霜與液氮聯(lián)合治療股體癬41例. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2007,5(2):79.
［9］ 辛林林, 李承明, 楊志玉, 等. 1%聯(lián)苯芐唑霜治療念珠菌性包皮炎. 臨床皮膚科雜志, 1998,27(1):44-45.
［10］ 李江林, 鄭利雄.伊曲康唑膠囊與聯(lián)苯芐唑乳膏聯(lián)合治療念珠菌性陰道炎.暨南大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)與醫(yī)學(xué)版), 2000,20(2):102.
［11］ 張麗. 霉克治療真菌性炎臨床觀察. 中國皮膚性病學(xué)雜志, 2000,13(5):69-70.
［12］ Bergbrant IM. Seborrhoeic dermatitis and Pityrosporum yeasts.Curr Top Med Mycol, 1995,6:95.
［13］ 陳可. 霉克液外用治療脂溢性皮炎及頭皮屑病. 皮膚病與性病, 1997,19(1):34-35.
［14］ 成于珈, 胡萍, 胡英姿. 聯(lián)苯芐唑霜治療面部脂溢性皮炎臨床療效觀察. 中國麻風(fēng)皮膚病雜志, 2001,16(1):26.
［15］ 張晚霞, 鄒先彪, 楊宇光, 等. 聯(lián)苯芐唑霜和硫磺霜治療脂溢性皮炎療效觀察. 人民軍醫(yī), 2003,53(3):175-176.
［16］ 徐剛, 熊臘元, 黃玉玲, 等. 銀屑病與真菌感染的關(guān)系及應(yīng)用聯(lián)苯芐唑治療效果觀察. 中國皮膚性病學(xué)雜志, 2000,13(3):23-24.
［17］ 黃茂芳, 陳明春, 曾凡欽. 5%過氧苯甲酰凝膠聯(lián)合1%聯(lián)苯芐唑凝膠治療尋常痤瘡臨床療效觀察. 臨床皮膚科雜志, 2006,35(2):61.
［18］ 劉鑫國, 邢金燕.聯(lián)苯芐唑乳膏劑治療真菌性外耳道炎的臨床觀察. 中國社區(qū)醫(yī)師(醫(yī)學(xué)專業(yè)), 2010,10(16):112-113.
［19］ 李盈棋, 王建國, 駱傳環(huán), 等. 抗真菌新藥-聯(lián)苯芐唑Ⅰ期臨床試驗(yàn)及藥代動力學(xué)研究. 中國臨床藥理學(xué)雜志, 1990,5(S1):79.
［20］ 王建國, 李盈祺, 邢瑞云,等.抗真菌新藥聯(lián)苯芐唑臨床前毒理及Ⅰ期臨床試驗(yàn).軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院院刊,1992,36(4):283-286.
［21］ 曾抗,張健秀.口服療霉舒外用霉克霜治療幼兒頭癬18例臨床及安全性觀察.第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2000,20(2):S2-S3.
［22］ 李林峰,王寶華,孫祥銀,等.幾種咪唑類外用抗真菌藥接觸性皮炎的初步研究.北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),1994,34(4):284-286.
［23］ 劉勁松,朱明鰲.聯(lián)苯芐唑霜致接觸性皮炎1例.中國皮膚性病學(xué)雜志,1997,10(5):64.
【關(guān)鍵詞】雷公藤；毒性；治療性
雷公藤為衛(wèi)矛科植物雷公藤的根。味苦、辛，性涼，大毒。歸肝、腎經(jīng)。功效祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛、消腫止痛、解毒殺蟲。用于濕熱結(jié)節(jié)、癌瘤積毒，臨床上用其治療麻風(fēng)反應(yīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)雷公藤具有抗炎、免疫抑制、抗生育抗腫瘤、抗菌、止痛等活性。臨床上用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、跌打損傷、腎小球腎炎、紅斑狼瘡、腎病綜合癥等疑難病證的治療。
迄今為止，國內(nèi)外學(xué)者已從雷公藤屬植物中分離得到大約70種成分，主要是生物堿類、二萜類（如雷公藤甲素，即雷公藤內(nèi)酯醇）、三萜類、倍半萜類及多糖。雷公藤的根含雷公藤定堿、雷公藤扔堿、雷公藤晉堿、雷公藤春堿和雷公藤增堿等生物堿。雷公藤堿、雷公藤定堿及二萜內(nèi)酯、衛(wèi)矛醇均有明顯的抗腫瘤活性，對小鼠白血病及人類鼻咽癌均有抑制作用；能使周圍小動脈舒張?jiān)黾友髁?，減低血流的阻力，改善微循環(huán)的阻礙，有活血作用。對多種變態(tài)性反應(yīng)與非細(xì)菌性炎癥有激素樣抗炎作用。在試管中對金黃色葡萄球菌、結(jié)核桿菌及皮癬真菌均有一定的抑制作用。水浸液能殺瘧原蟲及星毛蟲與卷葉蟲。在機(jī)體內(nèi)能調(diào)整免疫功能，增強(qiáng)抵抗力，即影響干體液免疫又作用于細(xì)胞免疫。
雷公藤的臨床藥理治療作用：
①免疫調(diào)節(jié)作用：紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，患者存在著多種免疫學(xué)方面的異常。經(jīng)雷公藤治療后，常有顯著的療效。驗(yàn)血發(fā)現(xiàn)，隨著紅斑狼瘡病情的好轉(zhuǎn)，血液中原先存在的免疫學(xué)異常都能發(fā)生不同程度的改善。在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的體外試驗(yàn)，也證實(shí)雷公藤的生物堿能夠抑制抗體的形成。
②抗腫瘤作用：動物試驗(yàn)和一些臨床研究證明，雷公藤能抑制過快分裂增殖的腫瘤細(xì)胞，因此具有抗癌的作用。
③改善微循環(huán)作用：雷公藤能使血管擴(kuò)張，從而增加血流量；能降低血液的粘度、改善血小板的異常聚集和粘附，從而使微循環(huán)的“血瘀”現(xiàn)象得以改善。
④其它作用：經(jīng)觀察，雷公藤還具有抗炎的作用、殺菌作用以及解熱鎮(zhèn)痛作用等。此外，近來還發(fā)現(xiàn)，雷公藤毒苷具有抗艾滋病病毒的作用。
鑒于上述作用，雷公藤從治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎開始，逐漸被延伸應(yīng)用到皮膚科許多疾病的治療，比如對麻風(fēng)反應(yīng)、紅斑狼瘡、皮肌炎、混合型結(jié)蒂組織病、干燥綜合癥、多形性紅斑、各種類型的血管炎、酒糟鼻等都有不同程度的療效。臨床治療還證實(shí)，它對各種類型的銀屑病，也具有較好的療效。但有礙于雷公藤所具有的毒副作用，目前通常還只選用與關(guān)節(jié)病性和膿皰型銀屑病。
有臨床報(bào)道，用雷公藤治療肝癌取得明顯效果。方法：取雷公藤100克搗爛，浸入500毫升酒精中，密封1周后過濾，取適量清液涂擦肝腫大處，每天或隔天1次。堅(jiān)持半年，病情明顯好轉(zhuǎn)，1年后癥狀及腫塊消失。還有報(bào)道治乳腺癌：取雷公藤25克研粉，調(diào)入適量凡士林，制成100克軟膏，敷癌腫處，每日1次。連續(xù)治療2個(gè)月，病情好轉(zhuǎn)，腫塊消失。治白血?。豪坠?、洗碗葉根各15克，搗碎，水煎3次服，能使白細(xì)胞不降并恢復(fù)至正常，脾腫大縮小。治鼻咽癌：雷公藤10克，切碎，浸于75%酒精與蒸餾水各25毫升中，3天后再加蒸餾水50毫升，攪勻，用消毒紗布過濾，去渣，加甘油20毫升，滴鼻，每日3次。堅(jiān)持治療1-2個(gè)月，能使頭疼喉痛等癥狀基本消失，腫塊縮小，吞咽及鼻塞通順。治類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：取雷公藤15克，加水400毫升，文火煎2小時(shí)（不加蓋），得藥液150毫升，殘?jiān)偌铀迦?00毫升，混合后早晚2次分服，7-10天為一療程，多數(shù)病例有不同程度的好轉(zhuǎn)或緩解；治肺結(jié)核：取雷公藤30克，加水1000毫升，以文火煎至約500毫升，每日服3次，每次服15-20毫升，1周為1個(gè)療程，多數(shù)病人服藥后咳嗽、排痰、發(fā)熱、哮喘等癥有不同程度的減輕。
雷公藤主要毒害動物的心臟，但對其他平滑肌及橫紋肌亦有毒性，此為中毒致死的原因。應(yīng)用雷公藤制劑后的不良反應(yīng)主要有以下幾個(gè)方面：
①刺激胃腸道：服藥者常發(fā)生厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等癥狀，有時(shí)可出現(xiàn)消化道出血。飯后服藥，或同時(shí)服用保護(hù)胃粘膜的藥物，可減輕這些癥狀。
②損害生殖系統(tǒng)：女性服藥者常會發(fā)生閉經(jīng)、月經(jīng)周期紊亂以及經(jīng)血增多或減少等。對男性可能有抗生育的作用。
③皮膚粘膜的不良反應(yīng)：服藥者可發(fā)生口唇及口腔粘膜糜爛、潰瘍、皮膚色素加深及脫發(fā)等。
④有時(shí)可引起肝臟的損害。
⑤有時(shí)可引起白細(xì)胞減少。
⑥少數(shù)患者可發(fā)生心律失常，或者有心電圖的變化。
⑦急性中毒：雷公藤的安全范圍比較小，過量時(shí)容易發(fā)生中毒，出現(xiàn)以下嚴(yán)重病癥的表現(xiàn)：急性胃腸炎、消化道出血、腸麻痹、腸梗阻、急性中毒型肝炎、急性腎功能不全、彌漫性血管內(nèi)凝血等。這時(shí)，應(yīng)立即采取措施，清除患者血液及胃中的藥物，并加強(qiáng)對證治療搶救。雷公藤的毒副作用比較多，因此使用時(shí)除嚴(yán)格掌握服藥量以外，還要注意對兒童、孕婦以及有嚴(yán)重肝、腎疾病，消化道潰瘍、肺結(jié)核，糖尿病的患者，不宜使用在服藥期間要定期查血尿常規(guī)，肝腎功能，隨時(shí)調(diào)整用藥。
本品毒副反應(yīng)較多，且有毒成分多為其有效成分，中毒量與治療量較接近。因此不到萬不得已絕不可使用?？诜坠傩枳襻t(yī)囑慎重用藥。目前報(bào)道的控制毒副作用的方法主要有以下幾種：①取用毒性較小的植物部位如根心部，棄用樹芽、花及根皮等毒性較大的部位。②煎服方法：應(yīng)用文火煎至1h以上，并于飯后或睡前服用。③劑量和劑型：煎劑用量一般控制在20g以下，成藥可制成緩釋劑型，使其多在腸道吸收，減少對胃的刺激，減輕消化道反應(yīng)。④中藥配伍：可依據(jù)雷公藤引起的不良反應(yīng)，選擇相應(yīng)功效的中藥對抗，如對抗雷公藤消化道不良反應(yīng)配伍陳皮、黨參、當(dāng)歸、甘草等健脾和胃理氣；對抗肝腎損害可配伍生熟地黃、枸杞子、何首烏等；對抗減少可選用鹿角膠、巴戟天、仙茅、狗脊等。從西醫(yī)理論方面考慮，可選擇具有免疫增強(qiáng)藥理作用的中藥如黃芪、何首烏、冬蟲夏草、甘草等來對抗雷公藤免疫抑制過強(qiáng)作用。目前，已有雷公藤片，雷公藤多苷片，雷公藤糖漿、沖劑及合劑等多種制劑，但要嚴(yán)格按劑量服用，外用敷藥時(shí)間也不可超過半小時(shí)，否則會引起中毒。雷公藤中毒則惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉，血壓下降，呼吸困難，最后因心臟及呼吸抑制而死亡。解救用催吐，洗胃，灌腸，導(dǎo)瀉等法，或給蛋清，面糊保護(hù)粘膜，注射葡萄糖，給強(qiáng)心興奮劑，給氧等對癥治療。目前尚無特異對抗雷公藤的西藥。
總之，目前雷公藤制劑臨床所治療的疾病譜，大多與自身免疫功能異常相關(guān)，其療效是確切的。但其對肝腎功能的損害、骨髓抑制、性腺抑制、消化道反應(yīng)、皮膚黏膜損害等毒副作用也是臨床醫(yī)生所關(guān)注的。雷公藤作為一種天然植物藥材，其化學(xué)成分是復(fù)雜的，隨著現(xiàn)代藥理學(xué)研究的深入，人們對雷公藤及其單體的藥理作用特點(diǎn)認(rèn)識會越來越深入，將雷公藤制劑打造成為一種針對性強(qiáng)、副作用小的新型免疫抑制劑，是有可能的，其臨床應(yīng)用前景必將更加廣闊。
參考文獻(xiàn)
[1]萬同己.雷公藤的不良反應(yīng)[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2005，6（6）：149.
[2]李漢保.雷公藤葉與根主要有效成分的比較[J].中國中藥雜志，1994，19（4）：206.
[3]孫新.雷公藤及其安全性[J].中國新藥雜志，200l，10（7）：539.
[4]李瑛.對雷公藤毒副作用的認(rèn)識[J].湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，25（5）：62-64.