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【關(guān)鍵詞】 急性軟組織損傷;中醫(yī)藥研究;文獻(xiàn)綜述
軟組織損傷是骨傷科最常見的疾患，在勞動(dòng)、運(yùn)動(dòng)及日常生活中經(jīng)常發(fā)生。所謂軟組織損傷就是人體的皮膚、皮下組織、肌肉、肌腱、筋膜、韌帶、關(guān)節(jié)囊和神經(jīng)、血管等受到暴力撞擊，強(qiáng)力扭轉(zhuǎn)，牽拉壓迫等所引起的損傷，但無(wú)骨折、脫位。中醫(yī)認(rèn)為軟組織損傷的本質(zhì)是血瘀，損傷之后脈絡(luò)破損，血離經(jīng)而成瘀，瘀而化熱，故治則以活血化瘀、清熱涼血為主?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí):軟組織損傷主要是受損組織的炎癥反應(yīng)，血管活性物質(zhì)和組織胺等炎性介質(zhì)的釋放增加和酸性產(chǎn)物的積聚，使損傷局部發(fā)生一系列微循環(huán)變化，毛細(xì)血管通透性增加，血管張力下降，血流緩慢甚至淤滯，從而加重炎癥病變。由于人們生活節(jié)奏的加快，軟組織損傷的患者數(shù)量也在不斷增多，人們對(duì)軟組織損傷的研究也在不斷加深，現(xiàn)將近幾年有關(guān)軟組織損傷的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展綜述如下。
1 動(dòng)物模型的建立
1．1 血腫、瘀斑動(dòng)物模型的建立
莊洪等[1]對(duì)大鼠麻醉后，行心臟穿刺取新鮮血液0.12 mL，立即注射于跖底部，形成足跖底部血腫，不同時(shí)間觀測(cè)血腫厚度及血腫消退后瘀斑殘留情況。王麗新等[2]則對(duì)大鼠麻醉后采用毛細(xì)玻管眼眶后靜脈叢取新鮮血0.12 mL形成足跖底部血腫造模。丁銘等[3]用老虎鉗鉗夾豚鼠背部脫毛區(qū)致皮下出血，每日觀察瘀斑面積，建立模型。
1．2 軟組織損傷模型
朱利敏等[4]采用重錘墜落法制備軟組織損傷兔模型，并進(jìn)行肉眼觀察、病理學(xué)檢查和肌組織pH值測(cè)定。結(jié)果表明，該模型的軟組織炎癥反應(yīng)與人軟組織損傷臨床表現(xiàn)相吻合。王麗新等[2]采用自制打擊器(接觸面積0.8 cm2，高度35 cm，質(zhì)量160 g)在大鼠小腿中部外側(cè)連續(xù)打擊3次，造成局部急性軟組織損傷模型，若合并骨折者予以剔除。蘇培基等[5]對(duì)大鼠右腿去毛，固定在鼠板上，將0.5 kg重的鐵塊自20 cm 高處自由落在大鼠右大腿上，制作出紅、腫可具有創(chuàng)面但無(wú)骨折的軟組織損傷動(dòng)物模型。
1．3 髕下脂肪墊損傷動(dòng)物模型
畢勝等[6]對(duì)兔損傷組應(yīng)用水囊在膝關(guān)節(jié)前方壓迫髕下脂肪墊，對(duì)所壓迫的膝關(guān)節(jié)進(jìn)行屈伸運(yùn)動(dòng)，可見脂肪墊內(nèi)小血管擴(kuò)張、血管內(nèi)充血及小片狀出血;脂肪間質(zhì)水腫，淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn);可見脂肪墊表面滑膜細(xì)胞增生及滑膜絨毛狀增生。這說(shuō)明該動(dòng)物模型的脂肪墊及滑膜符合急性擠壓傷的表現(xiàn)。
2 實(shí)驗(yàn)檢測(cè)的指標(biāo)
2．1 急性軟組織損傷動(dòng)物模型炎性介質(zhì)的檢測(cè)
邱桐等[7，9-10]通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)定動(dòng)物局部組織組胺、前列腺素E2(PGE2)、白細(xì)胞介素-1β（IL|1β）含量，來(lái)說(shuō)明踝舒能顯著降低家兔急性軟組織損傷后受傷局部組胺、PGE2、IL|1β含量(P
2．2 損傷組織基因及蛋白表達(dá)的檢測(cè)
羅毅文等[11]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究得出復(fù)方西紅花膏能通過(guò)調(diào)節(jié)bFGF mRNA水平，直接刺激成纖維細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白合成，形成膠原纖維。并與相應(yīng)的受體結(jié)合，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，促進(jìn)毛細(xì)血管的增生，形成纖維細(xì)胞。董莉等[12]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)生肌化瘀方能夠促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)，其可能的作用機(jī)理是通過(guò)調(diào)節(jié)Ⅰ、Ⅲ型膠原的比值來(lái)調(diào)控Ⅰ、Ⅲ型膠原代謝。陳憶九等[13]研究成年大鼠、新生幼鼠纖維連接蛋白剪接異型體EⅢA、EⅢB體內(nèi)分布及皮膚切創(chuàng)、挫傷后表達(dá)情況， 發(fā)現(xiàn)EⅢA+可作為皮膚損傷研究的敏感指標(biāo)。劉寧國(guó)等[14]對(duì)不同損傷時(shí)間大鼠皮膚切創(chuàng)Fos的表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)，傷后10 min表達(dá)量開始增高，傷后3 h達(dá)高峰，以后又逐漸降低，至損傷1 d后，表達(dá)量與正常組無(wú)統(tǒng)計(jì)意義，認(rèn)為Fos為皮膚傷后的敏感指標(biāo)，但需結(jié)合其他指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)。黃曉春等[15-16]對(duì)大鼠腓腸肌鈍擊傷的模型，通過(guò)火箭免疫電泳測(cè)定血漿FN(Fibronection)含量及組織纖維連接蛋白，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后血漿FN急劇下降后迅速反彈，隨后恢復(fù)非常緩慢， 纖維連接蛋白陽(yáng)性區(qū)主要分布于變性、壞死區(qū)域和小血管周圍，得出創(chuàng)傷能導(dǎo)致血漿FN水平低下，軟組織創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程中組織纖維連接蛋白主要來(lái)源于血漿纖維連接蛋白的沉積，而后期則有一部分來(lái)自成纖維細(xì)胞的合成。
2．3膽紅素、肌紅蛋白的檢測(cè)
李戈等[17]對(duì)不同面積軟組織挫傷后大鼠血中膽紅素和肌紅蛋白改變的觀察后發(fā)現(xiàn)，隨著面積的增大血中膽紅素和肌紅蛋白也在增加。
2.4血清中微量元素的檢測(cè)
楊莽等[18]通過(guò)對(duì)不同創(chuàng)傷程度的大鼠血清微量元素含量變化的觀察，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷可引起血清Zn、Fe、Cu含量的變化，且Zn、Cu含量變化與創(chuàng)傷程度有一定相關(guān)性。
3 劑型
3.1 顆粒劑
杜志謙等[19]發(fā)現(xiàn)筋骨痛消顆粒能夠顯著改善大鼠軟組織損傷模型傷肢腫脹程度，減輕肌肉組織瘀血、腫脹及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，顯著抑制血小板聚集及改善全血黏度。從而得出筋骨痛消顆粒有明顯的抗炎、鎮(zhèn)痛、抗軟組織損傷、活血化瘀作用。
3.2 膠囊
宛蕾等[20]采用家兔、大鼠、小鼠實(shí)驗(yàn)得出復(fù)方龍掌膠囊可使家兔軟組織挫傷部位肌組織變性壞死減輕;抑制大鼠足跖腫脹和小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增高;提高小鼠痛閾值;能明顯降低血瘀證大鼠全血黏度、血漿黏度、還原黏度及紅細(xì)胞壓積，使血沉減慢。
3.3 藥液
劉忠何等[21]對(duì)家兔外傷后所造成軟組織損傷在肉眼、組織學(xué)觀察及pH值方面的觀察，發(fā)現(xiàn)隴中消腫止痛液能改善局部的缺氧和代謝紊亂狀態(tài)，促進(jìn)損傷組織的再修復(fù)，是治療骨科創(chuàng)傷早期腫痛的理想藥物。
3.4 酊劑
邱桐等[7，9-10]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究踝舒酊劑對(duì)軟組織損傷的作用機(jī)理，得出該藥物治療急性軟組織損傷的機(jī)制可能是通過(guò)降低受傷局部炎性介質(zhì)含量來(lái)達(dá)到鎮(zhèn)痛、消腫的作用。
3.5 貼膏
張樂(lè)之等[22]采用大鼠急性軟組織損傷模型研究發(fā)現(xiàn)祛瘀寧痛貼改善血液流變學(xué)，抑制血小板聚集和血栓形成，可能是祛瘀寧痛貼治療急性軟組織損傷作用機(jī)理的一方面。
3.6 軟膏
雷波等[23]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)說(shuō)明三黃軟膏能明顯降低軟組織損傷炎性反應(yīng)，可抑制毛細(xì)血管通透性增高，能抑制腫脹，具有一定的抗炎作用，還具有較好的鎮(zhèn)痛作用。
3.7 噴霧劑
王麗新等[2]用雙柏炎痛噴霧劑對(duì)急性軟組織挫傷和血腫實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型進(jìn)行治療，結(jié)果表明該藥能抑制創(chuàng)傷性無(wú)菌性炎癥反應(yīng)，有良好的消腫散瘀作用。
3.8 巴布膏
龐丹梅等[24]觀察萬(wàn)靈五香巴布膏能顯著提高小鼠的痛閾和減少冰醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)次數(shù);減輕巴豆油所致小鼠耳腫脹和大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的腫脹度;改善小鼠耳廓微循環(huán)和減輕打擊所致大鼠急性軟組織損傷。從而得出萬(wàn)靈五香巴布膏有明顯的活血通絡(luò)與消腫止痛藥理作用。
3.9 損傷液化膜
盧敏等[25]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明傷速康涂膜液具有抗炎、止痛作用，優(yōu)于對(duì)照組，無(wú)致敏性、無(wú)急性毒性，對(duì)急性軟組織損傷動(dòng)物模型有良好的恢復(fù)作用。得出傷速康涂膜液是在傳統(tǒng)方消炎散的基礎(chǔ)上經(jīng)乙醇滲漉液配以高分子化合物制成涂膜劑后的治療急性軟組織損傷的一種優(yōu)良的外用藥。
3.10 搽劑
王體強(qiáng)等[26]采用軟組織損傷模型腹腔注射醋酸溶液，觀察對(duì)毛細(xì)血管通透性的影響;造成動(dòng)物軟組織損傷，觀察血液流變學(xué)指標(biāo)的變化，來(lái)說(shuō)明骨肌康搽劑能明顯抑制毛細(xì)血管通透性增加;能明顯降低血液流變學(xué)指標(biāo)。
4 討論
綜上所述，中醫(yī)藥在急性軟組織損傷的實(shí)驗(yàn)研究上取得了肯定的效果，急性軟組織損傷的動(dòng)物模型相對(duì)成熟，大多采用重物砸傷模型，周國(guó)林等[27]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)認(rèn)為重物砸傷的動(dòng)物模型的主要癥狀表現(xiàn)為急性出血、瘀血、水腫等，接近于臨床常見的跌打損傷。急性軟組織損傷主要表現(xiàn)為局部的紅、腫、熱、痛，中醫(yī)認(rèn)為局部的血瘀在治則上大多采用活血化瘀、清熱涼血的方藥，都取得了較好的效果。通過(guò)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的科技手段從組織形態(tài)學(xué)、血液流變學(xué)、血管通透性、分子生物學(xué)及基因等水平進(jìn)行研究，取得了一定的效果，這可以為中醫(yī)藥治療急性軟組織損傷提供思路，中藥對(duì)急性軟組織損傷的作用靶點(diǎn)研究目前還未見報(bào)道，這將會(huì)成為今后的研究熱點(diǎn)。中醫(yī)藥治療軟組織損傷的劑型多樣，但大多以外用藥為主。外用藥能作用局部，起效相對(duì)較快，避免胃腸道的不良反應(yīng)，毒副作用相對(duì)小，但中藥的透皮性不確切，所以開發(fā)一種透皮性好的，便于攜帶的外用中藥制劑將會(huì)成為今后中藥治療急性軟組織損傷的一個(gè)發(fā)展方向。
參考文獻(xiàn)
\[1\]莊洪.外用雙柏散浸劑治療急性軟組織損傷的實(shí)驗(yàn)研究\[J\].中醫(yī)正骨，1992， 4(2): 1-4.
\[2\]王麗新，方永奇，黃可兒，等.雙柏炎痛噴霧劑治療急性軟組織損傷的實(shí)驗(yàn)研究\[J\].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1998， 15(4):272-274.
\[3\]丁銘.實(shí)驗(yàn)研究田七正骨水鎮(zhèn)痛、抗炎、活血祛瘀作用\[J\].中成藥，1990， 12(1): 30-32.
\[4\]朱利敏，何忠平，朱欣，等. 軟組織損傷兔模型的復(fù)制\[J\].上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)，1999， 19(4):222-223.
\[5\]蘇培基，梁必如.傷科洗方的實(shí)驗(yàn)研究\[J\].中醫(yī)正骨，2002， 14(12): 11-12.
\[6\]畢勝，王福根，侯京山.兔髕下脂肪墊損傷動(dòng)物模型的制備和組織病理變化\[J\].頸腰痛雜志，2000， 21(2): 108-109.
\[7\]邱桐，朱換平，許曉英，等.踝舒對(duì)急性軟組織損傷動(dòng)物模型組胺影響的實(shí)驗(yàn)研究\[J\].甘肅中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005， 22(4): 12-14.
\[8\]蘇培基，梁必如.傷科洗方的實(shí)驗(yàn)研究\[J\].中醫(yī)正骨，2002，14(12)：11-12.
\[9\]邱桐，朱換平，練維娟，等.踝舒對(duì)急性軟組織PGE2影響的實(shí)驗(yàn)研究\[J\].中醫(yī)正骨，2004， 16(1): 15-16.
\[10\]朱換平，許曉英，邱桐.踝舒對(duì)急性軟組織損傷動(dòng)物模型IL\|1β影響的實(shí)驗(yàn)研究\[J\].甘肅中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2003， 20(3): 20-21.
\[11\]羅毅文，孫之鎬，譚新華，等.復(fù)方西紅花膏對(duì)損傷組織bFGF mRNA表達(dá)的影響\[J\].中國(guó)中醫(yī)骨傷科雜志，2003， 11(6): 1-4.
\[12\]董莉，李斌，章云，等.生肌化瘀方及其拆方對(duì)大鼠創(chuàng)面成纖維細(xì)胞Ⅰ、Ⅲ型膠原合成的影響\[J\].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2002， 22(3):200-202.
\[13\]陳憶九，劉寧國(guó)，黃曉華，等.大鼠Fn剪接異型體分布及皮膚損傷后表達(dá)研究\[J\].中國(guó)法醫(yī)學(xué)雜志，2001，17(4):193-195.
\[14\]劉寧國(guó)，趙子琴，顧云菊，等.不同損傷時(shí)間大鼠皮膚切創(chuàng)Fos表達(dá)研究\[J\].法醫(yī)學(xué)雜志，2001，17(4):196-197.
\[15\]黃曉春，李澤兵，唐紅敏，等.血漿纖維連接蛋白在創(chuàng)傷修復(fù)中的變化和意義\[J\].現(xiàn)代康復(fù)，1999，3(11):1342-1343.
\[16\]黃曉春，李澤兵，唐紅敏，等.組織纖維連接蛋白在軟組織創(chuàng)傷修復(fù)中的作用\[J\].中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，1999， 14(6):260-263.
\[17\]李戈，呂俊苞，朱小曼，等.廣泛軟組織挫傷后血中膽紅素和肌紅蛋白的改變\[J\].中國(guó)法醫(yī)學(xué)雜志，2002， 17(5): 282-284.
\[18\]楊莽，姚隆浩，王國(guó)民，等.創(chuàng)傷程度與血清微量元素含量變化的相關(guān)性研究\[J\].口腔醫(yī)學(xué)研究，2002，18(3):186-187.
\[19\]杜志謙，周鐘鳴，熊玉蘭，等.筋骨痛消顆粒的藥效學(xué)研究\[J\].中國(guó)中藥雜志，2004，29(8):796-799.
\[20\]宛蕾，李淑芳，熊正梅，等.復(fù)方龍掌膠囊治療急慢性軟組織損傷藥理作用的研究\[J\].中國(guó)中醫(yī)骨傷科雜志，2002， 10(3): 22-25.
\[21\]劉忠何，李盛華.隴中消腫止痛液對(duì)外傷后軟組織損傷的實(shí)驗(yàn)研究\[J\].甘肅中醫(yī)，2005，18(8):46-47.
關(guān)鍵詞：蒙藥 肉豆蔻 檀香 脂狀物 提取工藝
肉豆蔻與檀香兩味含芳香性揮發(fā)油中藥材，在蒙醫(yī)藥制劑處方中常同時(shí)應(yīng)用，如冠心七味片、三味檀香顆粒、贊丹-3湯、二十五味驢血丸、十味叢菔散等?，F(xiàn)制劑考慮到工藝的簡(jiǎn)潔性，在含肉豆蔻與檀香的復(fù)方制劑中對(duì)兩味藥材進(jìn)行混合提取。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)檀香﹑肉豆蔻進(jìn)行單味和混合（復(fù)方）提取方法，對(duì)各組分的提取物用薄層色譜法和氣相色譜法進(jìn)行成分比較，觀察和分析混合提取與單味提取有無(wú)差別。
一、材料與儀器
1.藥材與試劑 肉豆蔻、檀香購(gòu)于安徽亳州藥材市場(chǎng)，經(jīng)包頭藥品檢驗(yàn)所中藥室檢驗(yàn)符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。薄層色譜硅膠（化學(xué)純，青島海洋化工廠），其余試劑均為分析純。
2.儀器 RE-52C型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器（鞏義市英峪予華儀器廠），GC122氣相色譜儀（上海禾工科學(xué)儀器有限公司）。
二、方法
檀香、肉豆蔻單獨(dú)及混合物的提取。分別取檀香、肉豆蔻各100 g，按2005年版藥典附錄XD揮發(fā)油提取方法提取，至提取器中油量不再增加，停止加熱，分離揮發(fā)油備用。剩余部分水煎提取2次，每次熱過(guò)濾，濾液密閉處理，靜置過(guò)夜。在靜置過(guò)夜的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)在肉豆蔻及混合提取物溶液中漂有黃色脂狀物質(zhì)，這種物質(zhì)在連續(xù)提取濃縮過(guò)程中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)，因此將其分離備用。水提液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮、干燥，得到水提浸膏備用。藥渣用95 %乙醇加熱回流提取2次，熱過(guò)濾后合并濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮、干燥，得醇提膏備用。同時(shí)將檀香和肉豆蔻各100 g組成混合物，照前法操作，得混合物的揮發(fā)油、脂狀物、水提膏及醇提膏。按上述方法均提取2次取平均值。
三、結(jié)果
1.揮發(fā)油提取率 檀香、肉豆蔻混合提取與單味提取相比其揮發(fā)油提取率略下降，推測(cè)兩種物質(zhì)混合加熱提取時(shí)生成沸點(diǎn)較高物質(zhì)，其不能隨水蒸氣蒸發(fā)。揮發(fā)油提取率=揮發(fā)油（mL）÷投料藥材質(zhì)量（200 g）×100 %。見表1。表1 檀香、肉豆蔻單味與混合揮發(fā)油提取率藥材質(zhì)量（g）揮發(fā)油（mL）提取率（%）檀香
2.提取總得膏率 按分別得到的脂狀物、水提膏、醇提膏計(jì)算總得膏率，總得膏率=總提取質(zhì)量（g）÷投料藥材質(zhì)量（200 g）×100 %?；旌咸崛】偟酶嗦剩?3.7 %）明顯高于等量單味提取總得膏率（19.4 %），結(jié)果提示混合提取時(shí)發(fā)生了增溶現(xiàn)象，即增加了藥物有效部位的溶出。由于中藥的起效功用往往在于其復(fù)方的運(yùn)用，因此對(duì)于含有檀香和肉豆蔻的復(fù)方，可以采用兩種藥物共煎的提取工藝以增加藥物有效成分的溶出。見表2。表2 檀香、肉豆蔻單味與混合提取總得膏率
3.檀香、肉豆蔻單味和混合提取物TLC分析 取檀香、混合物和肉豆蔻的揮發(fā)油各0.1 mL，分別用10 mL氯仿溶解，標(biāo)記1、2、3號(hào)溶液，按照薄層色譜法[1]點(diǎn)樣于同一硅膠G薄板上，以正己烷∶氯仿∶醋酸乙酯（12∶3∶1）為展開劑展開，結(jié)果如圖1-A；取檀香、混合物和肉豆蔻的醇提膏各0.1 g，分別用10 mL甲醇溶解，照前法點(diǎn)樣標(biāo)記4、5、6，以氯仿∶苯（85∶20）為展開劑展開，結(jié)果見圖1-B；取混合物和肉豆蔻的水提液脂狀物（漂浮物）各0.1 g，分別用10 mL氯仿溶解，點(diǎn)樣，標(biāo)記7、8號(hào)（檀香水提液沒(méi)有脂狀物）以環(huán)己烷∶氯仿（3∶2）為展開劑展開。
4.肉豆蔻及其混合物揮發(fā)油GC測(cè)定 GC條件：聚乙烯醇20 %毛細(xì)管柱，柱規(guī)格20 m；載氣為高純氦氣，流量40 mL/min；檢測(cè)器FID，氫氣40 mL/min，Air 400 mL/min，溫度為100 ℃；進(jìn)樣器不分流，進(jìn)樣口溫度130 ℃，進(jìn)樣量3 μL；柱溫為恒溫100 ℃，保溫20 min。
測(cè)定方法[2]：用微量進(jìn)樣器分別取肉豆蔻、混合物揮發(fā)油50 μL，置于10 mL容量瓶中，加氯仿稀釋至刻度，搖勻。吸取3 μL注入氣相色譜儀，測(cè)定結(jié)果顯示混合提取的揮發(fā)油組分與肉豆蔻揮發(fā)油組分相比有明顯不同。
（A）肉豆蔻揮發(fā)油，（B）混合提取揮發(fā)油3.5 提取過(guò)程的連續(xù)與間歇形式結(jié)果對(duì)比 在中藥生產(chǎn)中，提取是一個(gè)重要的操作單元。但是在生產(chǎn)過(guò)程中，檀香、肉豆蔻藥材提取工藝通常是在加熱下連續(xù)進(jìn)行的提取操作。在本次實(shí)驗(yàn)中，對(duì)檀香、肉豆蔻及其混合物分別采取連續(xù)提取濃縮和提取液冷卻靜置過(guò)夜，分離淺黃色脂狀物后再行濃縮處理（即間歇式）提取。在連續(xù)操作濃縮情況下，原本溶解在熱水中的淺黃或黃色脂狀物質(zhì)大部分隨水蒸氣蒸發(fā)而難以收集到。非連續(xù)操作工藝收取了水提液，冷卻后析出的黃色脂狀漂浮物，是可溶于熱水且密度低于水的脂性組分。將該部分脂狀物加入制劑，在大鼠心肌缺血藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中，混合提取加脂組與模型組比較可明顯減少心肌壞死面積（P
從上述肉豆蔻與檀香兩味藥材分別提取和混和提取的對(duì)比，以及混和提取過(guò)程的連續(xù)與間歇方式的比較，可以看到這兩味藥在不同的提取方式、方法中結(jié)果有很大差別。采用混合提取工藝，總提取率高于分別提?。婚g歇提取得膏率大于連續(xù)提取得膏率；通過(guò)對(duì)檀香、肉豆蔻單味與混合提取物的TLC、GC分析，可見混合提取后發(fā)生了一些明顯的組分變化，這些組分的具體結(jié)構(gòu)尚需通過(guò)GC-MS來(lái)確定。若在質(zhì)量監(jiān)測(cè)方面仍用檀香單提揮發(fā)油來(lái)檢驗(yàn)復(fù)方提取物，則所含組分很難相互對(duì)應(yīng)，尤其在有其他藥材混合時(shí)更為復(fù)雜；所以在對(duì)中藥材的制劑化研究中應(yīng)重視混合提取后成分變化問(wèn)題，不能簡(jiǎn)單地以單味藥物的組分在藥劑工藝和標(biāo)準(zhǔn)中作為對(duì)照或監(jiān)測(cè)指標(biāo)，一定要以實(shí)際分析結(jié)果與監(jiān)測(cè)為依據(jù)，確實(shí)制定準(zhǔn)確合理的工藝與標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法，而細(xì)致的實(shí)踐工作是獲得合理工藝與監(jiān)測(cè)方法的唯一途徑。
參考文獻(xiàn)：
1 古籍中的避孕法
中醫(yī)藥古籍中可見很多避孕節(jié)育的方劑，古籍中稱為斷產(chǎn)、去胎方，斷產(chǎn)、去胎合為一章，很多去胎方藥就是斷產(chǎn)避孕的方劑。中醫(yī)古籍都是一脈相承，互相取長(zhǎng)吸收，《小品方》《千金翼》《外臺(tái)秘要》中就有幾方相同，其一：“故蠶紙，方圓一尺，酒飲調(diào)服，終身不復(fù)懷孕”其二：“妊娠欲去胎，并斷產(chǎn)。栝樓，桂心各二兩，豉一升，水四升煮取一升半，分服之?！逼淙骸案阶佣稙槟?，以淳苦酒和涂右足，去之大良?！逼渲蟹揭粸橹环淮蔚慕K身避孕藥，方二既為流產(chǎn)藥又為避孕藥，是否與米非司酮有異曲同工之妙，方三為避孕外用藥，簡(jiǎn)便實(shí)用。《千金方》中有“油煎水銀，一日方息，空心，服如棗大一丸，永斷不損入”，古代多有用水銀避孕的方法，水銀大毒，使用者容易有生命，現(xiàn)代已經(jīng)不用。又有去胎方“大曲五升、清酒一升，煮二沸去渣，分五服，隔宿勿食，旦再服，其子如糜，令母肥盛，無(wú)疾苦?！狈街姓f(shuō)“其子如糜，令母肥盛”，這是去胎藥酒方，而且說(shuō)“令母肥盛，無(wú)疾苦”后代很多方劑都模仿此方作為避孕藥用。《廣濟(jì)方》中有“栝樓根四兩、肉桂五兩、牛膝三兩、瞿麥一兩，水七升煎二升三合，去渣，溫分三服，服后如人五里，又進(jìn)一服，無(wú)忌?！贝溯^之前栝樓、桂心方又多兩味牛膝、瞿麥增強(qiáng)了活血行血之功。《小品方》中有贏人欲去胎方，“粉草、干姜、人參、生姜、川芎、肉桂、蟹爪、黃芩，水七升，煮取二升，分三服，忌海藻、菘菜、生蔥?！睂?duì)于粉草《本草綱目》說(shuō)甘草中“令人惟以大徑寸而結(jié)緊斷紋者為佳，謂之粉草”。蟹爪，別錄說(shuō)有破胞墮胎之功。時(shí)珍謂其墮生胎、下死胎之效。《新修本草》說(shuō)菘菜味甘，溫，無(wú)毒。主通利腸胃，除胸中煩，解酒渴?！肚Ы稹分胁⒂行芨较√シ健八奈餃糠X，加蕓薹子一撮，于經(jīng)行后空心溫服。又方，升麻葛根湯二兩，入瞿麥、土牛膝、栝樓根、豆豉炒，各半兩，分作八服，亦于經(jīng)行后便服，一日二服，更加蕓薹子一撮尤妙，則孕育頗疏矣?！逼渲惺|薹子始載于《唐本草》，《本草綱目》記載所謂蕓薹子就是當(dāng)代的油菜籽。古方中多方用此物避孕，可見其稀胎之神效。宋代王惟一的《針灸資生經(jīng)》云:“針石門則終身絕嗣，共道幽隱豈可侮哉”?！肚Ы鹨健分杏斜茉械木姆ā皨D人欲斷產(chǎn)，灸右踝上一寸三壯”。此二為針灸避孕的典范，比之藥物的避孕更加簡(jiǎn)單可行?！肚Ы鸱健分幸灿涊d了很多的避孕方劑，錄如下“下胎方：虻蟲三個(gè)、蠶蛻七個(gè)、紅花八錢、蘇木三錢、芍藥、川歸、枳殼、斑蝥、青皮、桃仁、甘草、三棱、莪術(shù)、鬼箭大五”，方中皆為活血走行之利品，藥性峻猛?！皢畏剑合莳{，每一個(gè)月一個(gè)，搗碎盒中下”，“又方：萬(wàn)年青根，搗汁，沖酒服下。又：黃荊樹根略搗，綿裹，入內(nèi)，下。又：桃惱、鼓槌草、麝香三味，為末，綿裹，入中內(nèi)，一夜下。欲斷妊孕，白面一升，好酒五升，煎至二升，去渣，分三四服，經(jīng)前晚、次早及五更時(shí)各一服，不妊?！逼渲悬S荊根等兩劑為外用陰中納藥斷產(chǎn)避孕極有特色，首開陰道避孕用藥之先河，早于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之避孕藥膜。白面方為藥酒之類。又有“絕胎方，取銀鋪上灰塵三錢，綠豆三錢，雞子十個(gè)，以塵、豆二物同水，用砂罐火內(nèi)煎，雞子后，經(jīng)一、二日，食雞子半個(gè)，或下午，或次日又食半個(gè)，永決，若全吃，恐經(jīng)行要腹痛?！边@里的銀鋪上灰塵不知其作用機(jī)理，現(xiàn)在已經(jīng)沒(méi)有銀鋪了，此方的作用到底如何恐怕也不能被實(shí)踐證明了。以上是傳統(tǒng)中醫(yī)藥古籍中所記載的方劑。
2 現(xiàn)代傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)避孕方法
2.1中醫(yī)藥單味藥的研究
目前對(duì)于植物藥避孕的研究熱點(diǎn)主要集中在單味藥物的現(xiàn)代藥理研究上。
眾多藥物中對(duì)于石榴皮、紫草、陳皮的研究文獻(xiàn)稍多，楊麗平等[1]綜述，石榴皮有抗病毒、抗生殖器皰疹病毒、抗菌作用，有凝集和體內(nèi)抗生育作用。孫華文等[2]研究認(rèn)為石榴皮中的鞣質(zhì)、樹脂、樹膠、生物堿等，能凝集，破壞精漿蛋白，具較強(qiáng)抗家兔生育功能；能夠刺激家兔陰道壁收縮增加陰道內(nèi)壓力；可以抑止淋球菌生長(zhǎng)。他們進(jìn)行了體外抑止人活力的研究，認(rèn)為石榴皮對(duì)有強(qiáng)烈的凝集作用，破壞精漿蛋白，干擾生存的內(nèi)環(huán)境，使能成為游離的，阻止向前運(yùn)動(dòng)。另一個(gè)研究較多的藥物是紫草。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期服用紫草提取物，能使垂體、卵巢和子宮的重量下降，但對(duì)組織并無(wú)損害作用，其抑制作用是可逆的。紫草對(duì)大、小白鼠為有效的抗生育劑，無(wú)論著床前或早孕期給藥均能終止妊娠。 紫草水提取物能終止小鼠和家兔的早期妊娠，對(duì)小鼠和家兔的平均抗早孕有效率分別為97.5%和71.4%，還能使胎盤的絨毛細(xì)胞大量壞死[3]。對(duì)于陳皮歐仕益[4]研究發(fā)現(xiàn)，橘皮苷能抑制精細(xì)胞的透明質(zhì)酸酶活性，使在與卵細(xì)胞結(jié)合時(shí)不能水解卵泡上的透明質(zhì)酸，阻止其進(jìn)入卵細(xì)胞，達(dá)到避孕目的。桔皮苷不僅無(wú)毒、副作用，且在停止服用48h后可恢復(fù)懷孕。日服與陰道用藥同樣能取得較好的效果。橘皮苷還能調(diào)節(jié)雌激素水平，用于因雌激素不平衡引起的疼痛、炎癥和腫脹。有人給94位患有發(fā)熱潮紅和其它絕經(jīng)癥狀的婦女每天補(bǔ)充桔皮苷，1個(gè)月后53%的患者癥狀得到明顯緩解。方玉復(fù)等[5]等通過(guò)試管內(nèi)抑菌實(shí)驗(yàn)和臨床觀察均發(fā)現(xiàn)，25%濃度的陳皮對(duì)幾種常見淺部真菌均有抑制作用，臨床療效與達(dá)克寧相當(dāng)。
除了紫草、陳皮和石榴皮所見的避孕研究文章較多外，學(xué)者們還對(duì)以下幾種藥做了研究。
朱紅梅等[6]實(shí)驗(yàn)研究崗松根抗生育作用，發(fā)現(xiàn)水提、醇提劑型的崗松根對(duì)鼠避孕率均達(dá)到70%以上，說(shuō)明該藥有一定避孕效果，隨藥物濃度增加而作用加強(qiáng)。小白鼠離體子宮實(shí)驗(yàn)證明其對(duì)子宮有較明顯興奮作用。周激文等[7]對(duì)昆明山海棠提取物TH5的抗生育活性進(jìn)行了研究。5批Wister成年雄性大鼠灌服TH5(116mgkg)30天后的雄性抗生育有效率平均為97%。停服TH520天后的大鼠附睪尾部三項(xiàng)參數(shù)統(tǒng)計(jì)值明顯低于對(duì)照組(P
2.2民族醫(yī)藥避孕的研究
除了傳統(tǒng)的中醫(yī)中藥，各民族的民族醫(yī)藥對(duì)于避孕新方法的研究也有很大貢獻(xiàn)。鄭妍[14]用小鼠、大鼠及家兔為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，觀察云南民間流傳的天然抗生育藥物昆麗的抗生育作用，結(jié)果表明昆麗口服能獲得76.6%-96.3%的妊娠抑制率，宮腔局部用藥可獲得100%的墮胎率，無(wú)論對(duì)妊娠期子宮或非妊娠期子宮，均有興奮收縮作用。其特點(diǎn)是作用時(shí)間較PGE1強(qiáng)，不像催產(chǎn)素和麥角那樣會(huì)引起強(qiáng)直收縮，與PGE1聯(lián)用且有協(xié)同作用。子宮的收縮使宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈受壓，血液循環(huán)障礙，局部缺血壞死，使囊胚著床及生長(zhǎng)發(fā)育所必須的內(nèi)外環(huán)境遭到破壞，最終導(dǎo)致流產(chǎn)。昆麗局部用藥后的子宮內(nèi)膜變薄，腺體數(shù)量及分泌反應(yīng)減少，另一方面，被昆麗作用后的胚胎不因死亡后立即排除，而是逐漸吸收，解剖后可見胚胎液化吸收的痕跡?？梢娎悓?duì)囊胚的直接毒性作用也是其抗生育作用的機(jī)制之一。該藥對(duì)全身主要器官無(wú)毒副作用，不影響動(dòng)物的再生育，亦無(wú)致畸作用。是一種安全有效的抗生育藥物。蛇藤是長(zhǎng)期以來(lái)廣西壯族民間作為女性避孕藥(口服或墊睡)流行使用的藥物，有報(bào)導(dǎo)說(shuō)印度學(xué)者曾用與其同屬的兩種植物進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證實(shí)其有口服避孕作用。蘇青等人研究證實(shí)本品40g生藥/kg劑量的水煎劑有抗生育，抗著床作用(P
2.3藥酒及針灸避孕的研究
根據(jù)《千金方》中避孕藥酒的研究，后人延續(xù)進(jìn)行研究進(jìn)一步對(duì)多種避孕藥酒進(jìn)行了研究，張瑜等[17]研究由神曲、山查、麥芽等藥物組成避孕藥酒的避孕機(jī)理，發(fā)現(xiàn)給藥組幼年小鼠的子宮重量與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異，與給乙烯雌酚的每克體重的子宮重量比較有極顯著差異，同時(shí)給予乙烯雌酚和藥酒的兩組每克體重的子宮重量與對(duì)照組相比有極顯著差異，與陽(yáng)性對(duì)照組差異不顯著，說(shuō)明避孕藥酒無(wú)雌激素活性，也無(wú)抗雌激素活性。避孕藥酒對(duì)妊娠和未妊娠子宮均有興奮作用，使子宮肌張力增加，收縮強(qiáng)度增加，子宮收縮更有規(guī)律，且極量由濃度相當(dāng)生藥1.3×10的負(fù)二次方增至2.5×10的負(fù)二次方作用強(qiáng)度也隨之增加，當(dāng)劑量增至濃度相當(dāng)于生藥3.9時(shí)，興奮子宮的程度不再增加，也不引起強(qiáng)直性收縮。服過(guò)避孕藥酒的小鼠停藥后能繼續(xù)生育。張鷗等[18]對(duì)患者應(yīng)用石門穴治療月經(jīng)不調(diào)和帶下病效果很好，并未導(dǎo)致終身不孕的不良后果，認(rèn)為針刺石門穴絕子是有條件性和特定的針刺方法的，可作為節(jié)制生育、控制人口的輔助措施，其機(jī)理有待于進(jìn)一步研究。
3 國(guó)外植物藥避孕的研究
國(guó)外對(duì)植物藥抗生育的研究也較重視，RAO M V PHYTOTHE RES研究葉下珠對(duì)雌性小鼠的避孕作用[19]發(fā)現(xiàn)苦味葉下珠（Phyllanchus amarus，PA）在給藥期間，動(dòng)物的動(dòng)情周期發(fā)生變化，17β羥基類固醇脫氫酶（HSD）活性抗壞血酸降低影響體內(nèi)激素水平，PA醇提物可能是通過(guò)影響雌激素水平，改變動(dòng)物的動(dòng)情周期，從而產(chǎn)生避孕作用。但其藥效在停藥后是可逆的。MOATTARF對(duì)伊朗不同地區(qū)作為避孕用的紫茉莉種子以不同溶劑的提取物進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，表明醇提取物有最好的作用，口服給藥時(shí)，期或前期周期受到抑制。既無(wú)毒性，也沒(méi)有流產(chǎn)作用，不影響哺乳動(dòng)物的生育能力[20]。
對(duì)于中藥避孕不光要考慮避孕的效果，還要考慮防止性病傳播，提高性生活質(zhì)量的問(wèn)題?？梢詫⒛抗夥旁诠欧剿幍难芯浚ò〝喈a(chǎn)藥合去胎藥）、現(xiàn)代中藥藥理研究有抗作用的藥、一些中藥導(dǎo)致不孕的比較少見的病例、以及治療男女不孕不育的藥物已找到藥性相反的一些藥物。對(duì)于藥物的劑型要有所顧及?，F(xiàn)代研究多是藥物成分的藥理避孕的研究，作為臨床中醫(yī)師應(yīng)該積極研究古代方劑，從傳統(tǒng)中醫(yī)的角度認(rèn)真研究避孕藥新藥的配伍應(yīng)用。 參 考 文 獻(xiàn)
[1] 楊麗平，楊永紅.石榴皮的研究進(jìn)展. 云南中醫(yī)中藥雜志， 2004，3(25):45-47.
[2] 孫華文，周江橋，詹炳炎.新型陰道避孕藥石榴皮的藥理實(shí)驗(yàn)研究.生殖與避孕1994，14(5):350-353.
[3]馬保華.如何掌握藏獒配種的最佳時(shí)刻.甘肅畜牧獸醫(yī)， 2002.162(1):481.
[4]歐仕益.橘皮苷的藥理作用.中藥材， 2002.25(7):531～533.
[5]方玉復(fù)，魏玉平，于香安，等.1997.陳皮對(duì)淺部真菌的試管內(nèi)抑菌實(shí)驗(yàn)及臨床療效觀察.中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，11 (5):275.
[6] 朱紅梅，鐘鳴，韋玉伍，李萍.1995.崗松根抗生育作用的實(shí)驗(yàn)觀察.醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，8(4):145-148.
[7] 周激文，張憲民，駱毅，潘汝能，劉黎聞，羅寧云，彭林，吳大剛.1997.昆明山海棠提取物TH5對(duì)雄性大鼠的抗生育活性.生殖醫(yī)學(xué)雜志，6(3):174.
[8] 袁久榮.1996. 棉酚避孕研究的回顧、思考、展望.中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，3(9):16.
[9] 王崢屹，鄭又銘，郭凱.2004.茶皂素對(duì)壬苯醇醚殺精增效作用的實(shí)驗(yàn)研究. 中華男科學(xué)，5(10):397-399.
[10] 金鵬飛，鄭春輝，裴月湖.2003.中藥土貝母研究進(jìn)展.沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2(20):152-156.
[11] 苗云三. 1998.法定中藥藥理與臨床. 北京:世界圖書出版司， 67-69.
[12]傅章才，趙更生，房益藍(lán)，等.1985.土貝母皂苷的藥理學(xué)研究.陜西新醫(yī)藥，4:49.
[13]鄭虎，董澤憲，佘靖. 1999.中藥現(xiàn)代研究與應(yīng)用.第六卷.北京:學(xué)苑出版社，5505 5511.
[14] 鄭妍. 1999. 昆麗抗生育作用實(shí)驗(yàn)研究.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，10(10):729-730.
[15] 蘇青，黃瑞松，于德泉，張人九.1999. 壯藥蛇藤避孕的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究. 云南中醫(yī)中藥雜志，4(20)33-34.
[16] 文明昌，文江波.2004.苗醫(yī)苗藥單驗(yàn)方應(yīng)用淺析.中國(guó)民族醫(yī)藥雜志，11:227-229.
[17] 張瑜，馬裕袖，趙福民，王世忠，王保全.1994.避孕藥酒抗生育作用機(jī)理的實(shí)驗(yàn)研究.河南中醫(yī)，3(14):145-146.
[18] 張鷗，韓紅.2003.石門穴臨床應(yīng)用舉隅.上海中醫(yī)藥雜志，1(37):44-45.
[19] RAO M V PHYTOTHE RES.2002. 葉下珠對(duì)雌性小鼠的避孕作用 （英）國(guó)外醫(yī)學(xué)中醫(yī)中藥分冊(cè) 24卷2期 2001 15 （3） 265-267.
關(guān)鍵詞 紅足壯異蝽；藥劑；防治
中圖分類號(hào) S762.35 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1007-5739（2013）20-0103-02
紅足壯異蝽（Urochela quadrinotata Reuter）屬半翅目（Hemiptera）異蠟科（Urostylidae）壯異蜻屬（Urochela）昆蟲。主要為害榆、梨等樹木，造成小枝死亡。成蟲還為害果實(shí)，造成梨產(chǎn)量和品質(zhì)下降。在安徽省，紅足壯異蝽每年發(fā)生1代。5月中旬至6月初為交尾季節(jié)，約10 d開始產(chǎn)卵。6月上中旬初見若蟲，7月上旬成蟲開始出現(xiàn)，為害較嫩的葉片、枝梢和果實(shí)。10月上旬氣溫下降后，成蟲則陸續(xù)尋找越冬場(chǎng)所開始越冬。近年來(lái)，在安慶市大龍山森林公園、天柱山森林公園、金紫山森林公園還發(fā)現(xiàn)其為害高山灌叢，并在主景區(qū)大量群集，騷擾游客，其臭腺散發(fā)出的臭味能引起游客過(guò)敏，威脅游客安全[1-5]。
1 材料與方法
1.1 試驗(yàn)地概況
防治試驗(yàn)于2013年6月在安徽省大龍山森林公園進(jìn)行。大龍山國(guó)家森林公園位于安慶市城北，離市區(qū)15 km，呈南北走向，橫跨市郊和懷寧、桐城二縣（市）。大龍山四面環(huán)水，東依石塘湖，南臨長(zhǎng)江，西飲石門湖，北靠菜子湖。大龍山國(guó)家森林公園總面積132 km2，其中有林地面積120 km2、水域面積12 km2，活立木蓄積7.21萬(wàn)m3。
1.2 試驗(yàn)藥劑
（1）1%苦參堿醇溶液。苦參堿是由豆科植物苦參（Sophora flavescens Ait）的干燥根、植株、果實(shí)經(jīng)乙醇等有機(jī)溶劑提取制成的，一般為苦參總堿，其主要成分有苦參堿、槐果堿、氧化槐果堿、槐定堿等多種生物堿，其中以苦參堿、氧化苦參堿含量最高?？鄥A的其他來(lái)源為山豆根[Sophora subprostrata（shandougen）]以及地上部分?？鄥A是一種植物源農(nóng)藥，只對(duì)特定的生物產(chǎn)生作用，在自然界中能迅速分解為二氧化碳和水?？鄥A對(duì)有害生物具有活性的植物內(nèi)源化學(xué)物質(zhì)不是單一的，而是由多組化學(xué)性質(zhì)相近、化學(xué)結(jié)構(gòu)不相近的化學(xué)物質(zhì)組成并共同發(fā)揮作用，因此不易導(dǎo)致有害生物產(chǎn)生抗藥性。 在防治中，苦參堿不是對(duì)靶標(biāo)害蟲完全毒殺，而是控制害蟲生物種群數(shù)量在允許的閾值內(nèi)。
（2）3%啶蟲脒乳油?；瘜W(xué)名稱為N-（N-氰基-乙亞胺基）-N-甲基-2-氯吡啶-5-甲胺，是一種新型廣譜且具有一定殺螨活性的殺蟲劑，其作用機(jī)理是，施藥后啶蟲脒作用于昆蟲神經(jīng)系統(tǒng)，干擾昆蟲神經(jīng)突觸的煙堿乙酰膽堿受體，影響昆蟲神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)，使得昆蟲麻痹死亡。3%啶蟲脒乳油具有觸殺、胃毒和滲透作用，持效作用時(shí)間可以達(dá)20 d左右，對(duì)人畜、天敵、魚類、蜜蜂毒性較低，影響小，用顆粒劑還可以做土壤處理，可防治地下害蟲。
（3）50%吡蚜酮可濕性粉劑。化學(xué)名稱為4，5-二氫-6-甲基-4-（3-吡啶亞甲基氨基）-1，2，4-3（2H）-酮。吡蚜酮屬于吡啶類或三嗪酮類殺蟲劑，吡蚜酮對(duì)刺吸式口器害蟲的口針產(chǎn)生阻塞作用，使害蟲“停食”死亡，對(duì)多種作物的刺吸式口器害蟲表現(xiàn)出較好的防治效果。吡蚜酮具有觸殺、內(nèi)吸作用，既可以進(jìn)行葉面噴霧防治，也可進(jìn)行土壤處理防治。
（4）5%魚藤酮微乳劑。魚藤酮化學(xué)名為[2R-（2a α，6a α，12a α）-1，2，12a-四氫-8，9-二甲氧基-2-（1-甲基乙烯基）[1]苯并吡喃[3，4-b]糠酰[2，3-h][1]苯并吡喃-6（6aH）-酮，具有強(qiáng)烈的觸殺和胃毒作用。施藥后，魚藤酮與害蟲的NADH 脫氫酶與輔酶 Q之間的某一成分發(fā)生作用，使得受藥后的害蟲細(xì)胞的電子傳遞鏈?zhǔn)艿揭种?，最后?dǎo)致害蟲行動(dòng)遲滯麻痹死亡。
1.3 試驗(yàn)設(shè)計(jì)
試驗(yàn)選擇6個(gè)試驗(yàn)區(qū)，總面積328.4 hm2。試驗(yàn)區(qū)共設(shè)置96個(gè)標(biāo)準(zhǔn)地，每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)地面積60 m2，每個(gè)試驗(yàn)6個(gè)重復(fù)。在標(biāo)準(zhǔn)地內(nèi)，選擇3株生長(zhǎng)健壯的闊葉灌木作為標(biāo)準(zhǔn)株，分別放置100頭健康的活紅足壯異蝽若蟲，并用紗網(wǎng)將整個(gè)植株罩住，以防止紅足壯異蝽遷移，同時(shí)便于清點(diǎn)紅足壯異蝽數(shù)量。防治后，每天觀測(cè)1次蟲口減退率，連續(xù)觀察5 d。各處理對(duì)應(yīng)的藥劑劑型和使用濃度見表1。標(biāo)準(zhǔn)地的布設(shè)見表2。
1.4 蟲口減退率的計(jì)算
施藥后，每天清點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)地標(biāo)準(zhǔn)株活若蟲數(shù)，按照下面方法計(jì)算防治蟲口減退率。每個(gè)防治區(qū)設(shè)立1株對(duì)照樣株，同樣放置100頭紅足壯異蝽若蟲，不進(jìn)行防治，用于計(jì)算校正蟲口減退率，然后根據(jù)上述數(shù)據(jù)，計(jì)算校正蟲口減退率。
自然蟲口減退率（%）=
×100
防治蟲口減退率（%）=×100
校正蟲口減退率（%）=防治蟲口減退率×（1-自然蟲口減退率）
1.5 數(shù)據(jù)分析
為了進(jìn)行系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)分析，將施藥方式A1，A2，A3，A4，B1，B2，…，D4分別數(shù)量化賦值為1，2，3，4，1，2，…，4。
2 結(jié)果與分析
2.1 藥效分析
從表3可以看出，1%苦參堿醇溶液1 000倍液、3%啶蟲脒乳油1 000倍液、5%魚藤酮微乳劑倍800液防治效果較好。1%苦參堿醇溶液500倍液噴霧藥后1 d即達(dá)到較好的防治效果，與1 000倍液噴霧2 d達(dá)到理想防治效果相比，1%苦參堿醇溶液500倍液噴霧濃度過(guò)高，增加了防治成本，對(duì)環(huán)境也會(huì)產(chǎn)生不必要的較大的擾動(dòng)。3%啶蟲脒乳油500倍液與1 000倍液噴霧藥后蟲口減退率沒(méi)有明顯差別，從防治成本和環(huán)境安全角度考慮，以選擇3%啶蟲脒乳油1 000倍液噴霧防治較好。50%吡蚜酮可濕性粉劑4種濃度噴霧，蟲口減退率雖然藥后5 d均在80%左右，但均未達(dá)到理想的防治效果，這可能與吡蚜酮的口針阻塞效應(yīng)對(duì)紅足壯異蝽作用不明顯有關(guān)。5%魚藤酮微乳劑600倍液與800倍液噴霧藥后蟲口減退率沒(méi)有明顯差別，考慮到防治成本與環(huán)境安全，宜選擇5%魚藤酮微乳劑800倍液噴霧防治。
2.2 藥液濃度相關(guān)性分析
對(duì)上述藥劑不同濃度的藥后5 d蟲口減退率進(jìn)行進(jìn)一步回歸相關(guān)分析，采用Excel進(jìn)行處理。從圖1、2可以看出，蟲口減退率與選用的4種農(nóng)藥濃度高度線性相關(guān)。藥液濃度與藥后5 d蟲口減退率相關(guān)性結(jié)果為：1%苦參堿醇溶液：y=-6.075x2+17.42x+88.72，R2=0.999；3%啶蟲脒乳油：y=-3.275x2+7.265x+96.22，R2=0.988；50%吡蚜酮可濕性粉劑：y=-3.75x2+13.89x+78.9，R2=0.937；5%魚藤酮微乳劑：y=-3.175x2+5.865x+98.12，R2=0.976。對(duì)4種藥劑中防治效果最好的蟲口減退率數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析，從表4可以看出，在а=0.05的顯著水平下進(jìn)行方差分析，F(xiàn)=5.429 623，大于臨界值3.238 872，P值=0.009 07，小于0.05，差異顯著，差異主要來(lái)源于50%吡蚜酮可濕性粉劑防治效果欠佳。
3 結(jié)論與討論
紅足壯異蝽屬于偶發(fā)性害蟲，在20世紀(jì)80年代中期，曾造成陜北榆林及延安地區(qū)北部白榆人工林成片死亡，蔓延快、范圍大，損失嚴(yán)重[6]。因此，紅足壯異蝽的防治關(guān)鍵，是按照生物災(zāi)害精確管理原理，實(shí)行標(biāo)準(zhǔn)化防治。一是要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，及時(shí)掌握紅足壯異蝽發(fā)生動(dòng)態(tài)，準(zhǔn)確確定防治關(guān)鍵期。在其發(fā)生周期管理上，加強(qiáng)發(fā)生初期的防治，以免蟲口上升，蔓延成災(zāi)；在世代管理上，由于若蟲遷移能力弱，因此要加強(qiáng)若蟲期防治。在發(fā)生初期，采取營(yíng)林措施，清除林下雜灌雜草，破壞紅足壯異蝽?xiàng)?chǎng)所，以免蟲口上升蔓延成災(zāi)。據(jù)天柱山國(guó)家森林公園防治實(shí)踐，在發(fā)生初期，也可以在其棲息場(chǎng)所進(jìn)行白僵菌噴粉，也有很好的遏制蟲口上升效果。在暴發(fā)初期，越冬成蟲開始活動(dòng)時(shí)為最佳防治期，可以進(jìn)行化學(xué)防治殺滅越冬成蟲，以提高防治成效[7-13]。二是以預(yù)防為主，充分運(yùn)用營(yíng)林措施，改善林分健康狀況，保護(hù)天敵，提高抗蟲能力，如 清除林下雜灌雜草，破壞紅足壯異蝽?xiàng)?chǎng)所，合理修枝，加強(qiáng)水肥管理，增強(qiáng)樹勢(shì)，提高林木抗蟲能力。三是分類治理，分區(qū)防治。根據(jù)不同發(fā)生地的林地類型，采取不同的治理措施。對(duì)于果園，以營(yíng)林措施為主，輔以化學(xué)防治或物理防治；對(duì)于其他林地，根據(jù)蟲情采取化學(xué)防治或物理防治措施。對(duì)常發(fā)區(qū)、重災(zāi)區(qū)以及呈上升趨勢(shì)的偶發(fā)區(qū)，以化學(xué)防治為主，以迅速降低蟲口，減輕危害；對(duì)于偶發(fā)區(qū)，以營(yíng)林措施為主，輔以物理防治措施，防止蟲口上升成災(zāi)。物理防治措施有孵化前人工摘除卵塊，利用紅足壯異蝽群集性，人工捕殺，冬季刮樹皮消滅部分越冬成蟲。
4 參考文獻(xiàn)
[1] 徐守珍，孟常孝，吳建功，等.紅足壯異蝽觀察研究初報(bào)[J].山西林業(yè)科技，1986（2）：26-29.
[2] 李長(zhǎng)安.紅足壯異蝽的生物學(xué)研究[J].山西大學(xué)學(xué)報(bào)，1990（2）：214-216.
[3] DB34/T 1846-2013紅足壯異蝽防治技術(shù)規(guī)程[S].北京：中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)出版社，2013.
[4] 張國(guó)慶.有害生物主要防治技術(shù) [J/OL].（2012-05-17）[2013-09-03].http：///home.php？mod=attachment&id=21330，http：///home.php？mod=space&uid=3344&do=blog&id=572034.
[5] 徐傳芳.林業(yè)生物災(zāi)害防治施藥新技術(shù)研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科技，2012（22）：161-162.
[6]屈秋耘，賈艷梅，郭中華，等.陜北榆樹大量死亡原因探析[J].西北農(nóng)業(yè)學(xué)報(bào)，2000，9（2）：60-65.
[7] 張國(guó)慶.標(biāo)準(zhǔn)學(xué)[EB/OL].（2011-07-08）[2013-09-03].http：///home.php？mod=attachment&id=8390，http：///home.php？mod=space&uid=3344&do=blog&id=469416.
[8] 張國(guó)慶.生物災(zāi)害學(xué)[EB/OL].（2012-05-25）[2013-09-03].http：///home.php？mod=attachment&id=21810，http：///home.php？mod=space&uid=3344&do=blog&id=574783.
[9] 張國(guó)慶.生物災(zāi)害管理論研究與生物災(zāi)害精確管理[J].現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科技，2011（3）：20-23.
[10] 張國(guó)慶.森林健康與林業(yè)有害生物管理[J].四川林業(yè)科技，2008，29（6）：77-80.
[11] 張國(guó)慶.林業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化基本原理研究[J].現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科技，2012（1）：223-224.
[中圖分類號(hào)] R273[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1673-7210（2008）03（b）-025-02
肝癌前病變是指病理上易發(fā)生癌變的肝組織異常，一般認(rèn)為在慢性肝病中出現(xiàn)的肝細(xì)胞不典型增生、腺瘤樣增生、肝細(xì)胞再生結(jié)節(jié)、肝細(xì)胞小管狀化生和卵圓細(xì)胞增生，與肝細(xì)胞癌變發(fā)生關(guān)系密切，被認(rèn)為屬于肝癌前病變范疇。如能逆轉(zhuǎn)或中斷肝癌前病變的病理進(jìn)程，則可有效預(yù)防肝癌發(fā)生。近年來(lái)，對(duì)肝癌前病變的研究顯示，西醫(yī)仍缺乏理想的阻斷或逆轉(zhuǎn)病變手段，而中醫(yī)藥的防治作用倍受期待，并成為目前肝癌防治學(xué)研究的重點(diǎn)。筆者結(jié)合近年來(lái)與實(shí)驗(yàn)研究有關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)中醫(yī)藥防治肝癌的作用機(jī)制加以綜述。
1中醫(yī)對(duì)肝癌前病變的認(rèn)識(shí)
有關(guān)肝癌前病變古代中醫(yī)尚無(wú)特異性病名相對(duì)應(yīng)。因其發(fā)病特征多歸于積聚、臌脹、脅痛、肝著中論治。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，濕熱、疫毒等邪氣侵入人體，多先傷及脾胃，中焦失運(yùn)，痰濕內(nèi)生，土壅木郁，肝氣不暢，氣血失和。情志失調(diào)則肝失疏泄、氣機(jī)不利、終至臟腑失和。病久邪勢(shì)未衰，正氣已傷，瘀毒內(nèi)盛，積而生變，發(fā)為肝癌前病變。在整個(gè)發(fā)病過(guò)程中，脾虛作為病理基礎(chǔ)之一始終存在，肝脾不調(diào)，痰、瘀、毒互結(jié)則為其主要病機(jī)。
2中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)肝癌前病變的機(jī)制
中醫(yī)藥能有效逆轉(zhuǎn)肝癌前病變，與其抑制癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、阻斷致癌物質(zhì)對(duì)正常細(xì)胞的誘變過(guò)程密切相關(guān)。近些年國(guó)內(nèi)外研究表明，中醫(yī)藥可以從發(fā)生癌變的各個(gè)階段、各個(gè)層面對(duì)肝癌前病變實(shí)施干預(yù)，主要涉及抑制癌基因表達(dá)，調(diào)節(jié)和活化被刪除的抗癌基因，抑制抗癌基因突變蛋白的高表達(dá)和調(diào)節(jié)抗凋亡基因，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡和細(xì)胞增殖的平衡。另外中醫(yī)藥還可通過(guò)抗氧化和清除自由基來(lái)抑制肝細(xì)胞癌變，也可對(duì)端粒酶活性、DNA水平等進(jìn)行調(diào)整。
2.1細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖調(diào)控基因及相關(guān)蛋白
研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞在由正常細(xì)胞經(jīng)不典型增生到癌前病變，最終形成肝癌過(guò)程中伴有基因表達(dá)的改變[1]。中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)節(jié)基因表達(dá)抑制異常肝細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，促進(jìn)分化。錢妍等[2]應(yīng)用肝復(fù)健沖劑干預(yù)二乙基亞硝胺(DEN)誘導(dǎo)大鼠肝癌過(guò)程，結(jié)果表明肝復(fù)健可能通過(guò)抑制c-myc、IGF-Ⅱ的表達(dá)，阻斷肝細(xì)胞失控增殖及癌變，延緩肝癌變發(fā)生。YIN 等[3]運(yùn)用清肝化瘀方、苦參素干預(yù)DEN誘發(fā)大鼠肝癌形成過(guò)程，結(jié)果顯示清肝化瘀方能阻斷DEN致大鼠肝癌前病變和癌變發(fā)生，效果優(yōu)于苦參素，清肝化瘀方能降低MAPKs通路中通路活性，抑制細(xì)胞過(guò)度增殖。新制抗癌方[4]抗AFB1染毒HBV轉(zhuǎn)基因小鼠肝癌前病變分子機(jī)制與該方下調(diào)p21ras、PCNA蛋白表達(dá)水平有關(guān)。
2.2細(xì)胞凋亡基因
細(xì)胞凋亡是細(xì)胞分化與發(fā)育過(guò)程中受一系列基因調(diào)控而發(fā)生的主動(dòng)性死亡。調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因表達(dá)來(lái)加速細(xì)胞凋亡是抗癌變的重要機(jī)制。周振華等[5]發(fā)現(xiàn)健脾理氣方能誘導(dǎo)HAC肝癌移植瘤的生長(zhǎng)，抑瘤率為42.6％，與小劑量化療43.0％相近。TUNEL法（末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)dUTP缺口末端標(biāo)記法）檢測(cè)細(xì)胞凋亡，發(fā)現(xiàn)中藥組的凋亡指數(shù)較對(duì)照組上升1倍以上，同時(shí)，中藥能上調(diào)腫瘤細(xì)胞Bax蛋白表達(dá)，從而抑制肝癌發(fā)生。楊早等[6]觀察番荔枝總提取物對(duì)DEN誘發(fā)的肝癌前病變影響，結(jié)果說(shuō)明番荔枝總提取物能通過(guò)調(diào)控Bax 、Bcl-2蛋白表達(dá)抑制肝癌前病變。鄒菁等[7] 研究補(bǔ)腎方對(duì)DEN誘導(dǎo)大鼠肝癌過(guò)程中P53蛋白表達(dá)的影響，結(jié)果表明肝癌模型中p53基因突變可發(fā)生于肝癌前病變，參與肝癌的啟動(dòng)過(guò)程。補(bǔ)腎方可抑制大鼠肝細(xì)胞p53突變，從而延緩肝癌的形成。
2.3細(xì)胞周期調(diào)控基因
細(xì)胞周期是細(xì)胞生命活動(dòng)基本過(guò)程，其循環(huán)異常與細(xì)胞生長(zhǎng)失控及惡性增殖密切相關(guān)。中醫(yī)藥可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期基因表達(dá)平衡來(lái)逆轉(zhuǎn)肝癌前病變。Ahamd等[8]研究發(fā)現(xiàn)綠茶及其主要成分茶多酚引起A431細(xì)胞G1期阻滯，并且還抑制cyclinE、cyclinD1、CDK2、CDK4 和CDK6蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)P21WAF/CIPI表達(dá)，表明茶多酚能誘導(dǎo)G1期CKIs表達(dá)，抑制cyclin-CDK復(fù)合物的表達(dá)而導(dǎo)致G1期阻滯。賈旭東等[9]采用改良Solt Farber大鼠肝癌前病變模型探討茶多酚和茶色素對(duì)細(xì)胞周期因子影響，表明二者顯著抑制cyclinD1、CDK4和PCNA表達(dá)，誘導(dǎo)P21WAF/CIPI和GADD45蛋白表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，抑制細(xì)胞過(guò)度增殖。敖有光等[10] 探討艾灸對(duì)HCC癌前病變大鼠的影響，結(jié)果示艾灸可能對(duì)減緩癌前病變形成有一定作用，此與抑制cyclinD1、CDK4過(guò)度表達(dá)有關(guān)。肝復(fù)健沖劑[2]可降低大鼠肝癌發(fā)生過(guò)程中CDK4、cyclinD1陽(yáng)性表達(dá)，阻斷肝細(xì)胞癌變。
2.4抗氧化和清除自由基
自由基能氧化細(xì)胞膜上脂質(zhì)成分、組織或酶中的蛋白質(zhì)以及糖類和DNA，因此自由基可導(dǎo)致過(guò)氧化損傷，并在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用。王學(xué)江等[11]采用調(diào)肝顆粒干預(yù)DEN誘發(fā)的肝癌大鼠，結(jié)果表明調(diào)肝顆?？赏ㄟ^(guò)抗氧化和清除自由基來(lái)阻斷肝癌前病變的發(fā)展。張學(xué)武等[12]觀察珍珠梅乙酸乙酯提取物對(duì)DEN致大鼠肝癌前病變GST P表達(dá)的影響，以及SOD、GSH Px活性及MDA含量的變化，結(jié)果顯示通過(guò)清除自由基抑制腫瘤生長(zhǎng)可能是珍珠梅抗肝癌的重要機(jī)制。
2.5轉(zhuǎn)錄因子及相關(guān)蛋白基因
轉(zhuǎn)錄因子可通過(guò)調(diào)節(jié)多類基因表達(dá)間接調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及惡性轉(zhuǎn)化。Zhu等[13]運(yùn)用新制抗癌方合劑阻斷AFB1染毒HBV轉(zhuǎn)基因小鼠肝癌前病變，結(jié)果提示新制抗癌方可降低肝組織NF-κB P65、PCNA、P21N-ras蛋白表達(dá)，阻止肝細(xì)胞癌變。
2.6端粒酶
端粒酶是具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性的核糖白， 其異常激活與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。抑制端粒酶的活性可能阻斷癌前病變發(fā)展。孟志強(qiáng)等[14]觀察健脾理氣方藥物血清對(duì)肝癌細(xì)胞SMMC-7721端粒酶活性影響，健脾理氣方藥物血清在第4天開始對(duì)腫瘤細(xì)胞的端粒酶活性有抑制作用，電泳條帶光密度明顯降低。孟志強(qiáng)等[15]還通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)觀察健脾理氣方藥對(duì)端粒酶活性影響，結(jié)果顯示健脾理氣方在體內(nèi)體外均可抑制端粒酶的活性。
2.7 DNA水平
細(xì)胞核內(nèi)遺傳物質(zhì)DNA分子出現(xiàn)量和質(zhì)的異常是腫瘤發(fā)生的重要分子基礎(chǔ)[16]。因此，若能改變DNA水平則有利于癌變的逆轉(zhuǎn)。王修杰等[17]用丹參酮進(jìn)行體內(nèi)抑癌實(shí)驗(yàn)，用溴脫氧尿嘧啶（Brdu）體內(nèi)標(biāo)記，測(cè)定腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)，結(jié)果表明丹參酮可能參與抑制腫瘤細(xì)胞DNA表達(dá)、DNA合成達(dá)到抗肝癌作用。文朝陽(yáng)等[18]探討槲芪散對(duì)肝癌前病變影響，應(yīng)用 FCM檢測(cè)大鼠肝組織DNA的變化，結(jié)果說(shuō)明槲芪散抗肝癌前病變分子機(jī)制與其抑制病變肝細(xì)胞DNA合成相關(guān)。
3評(píng)價(jià)和展望
近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)肝癌前病變?cè)趯?shí)驗(yàn)造模、免疫學(xué)、分子生物學(xué)等研究水平以及中藥復(fù)方抑癌方面實(shí)驗(yàn)研究均已取得可喜的成果，但中醫(yī)藥防治肝癌前病變研究尚存在一些難題和挑戰(zhàn)需要面對(duì)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，迄今國(guó)內(nèi)外尚無(wú)肝癌前病變的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，從而使用于肝癌前病變的治療仍多數(shù)停留在實(shí)驗(yàn)研究階段；②中藥的作用環(huán)節(jié)，尤其是中藥復(fù)方尚不完全清楚，許多藥物作用機(jī)制仍未闡明；③中藥本身的問(wèn)題，如中藥劑型、部分藥物肝毒性皆影響療效評(píng)價(jià)。
綜上所述，充分利用現(xiàn)代基因及蛋白質(zhì)組織學(xué)的方法和技術(shù)優(yōu)勢(shì)，以基因及蛋白質(zhì)表達(dá)為指標(biāo)，以基因調(diào)控改變和功能修飾，蛋白質(zhì)表達(dá)特點(diǎn)為主要研究方向，對(duì)中藥特別是中藥復(fù)方進(jìn)行多環(huán)節(jié)多靶點(diǎn)調(diào)整作用研究，可望對(duì)中醫(yī)藥的作用機(jī)制研究取得突破性進(jìn)展。
[參考文獻(xiàn)]
[1]Chuma M，Sakamoto M，Yamazaki K，et al.Expression profiling in multistage hepatocarcinogenesis：identification of HSP70 as a molecular marker of early hepatocellualr carcinoma[J].Hepatology，2003，37(1):198-207.
[2]錢妍，金巖，李媛，等.肝復(fù)健沖劑抑制二乙基亞硝胺誘導(dǎo)大鼠肝癌形成的機(jī)制[J].浙江中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2003，27(2):56.
[3]Yin F，Yao SK，Wu XM .Effect of liver-clearing and Stasis-removing Decotion and Matrine on ERK in Hepatocellular Carcinoma of Rats[J].Chinese Journal of Basic Medicine in Traditional Chinese Medicine，2006，12(4):270-275.
[4]朱梅菊，張紅，郭振球.新制抗癌方對(duì)AFB1染毒的HBV轉(zhuǎn)基因小鼠肝癌前病變組織PCNA等表達(dá)的影響[J].中成藥，2004，26(8):682.
[5]周振華，宋志明，于爾辛，等.健脾理氣方藥對(duì)小鼠HAC肝癌細(xì)胞凋亡和bax基因蛋白表達(dá)影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合脾胃雜志，2000，8(2）: 78-82.
[6]楊早，章永紅，彭海燕等.番荔枝總提取物對(duì)二乙基亞硝胺誘發(fā)大鼠肝臟癌前病變的影響[J].上海中醫(yī)藥雜志，2006，40(5):54-57.
[7]鄒菁，陳建杰.補(bǔ)腎方對(duì)大鼠肝癌PCNA、P53蛋白的影響[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，15(4):205.
[8]Ahamd N，Cherg P，Mukhtar H.Cell cycle dysregulation by green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate[J].Biochern Biophys Res Commu，2000，275:328-334.
[9]賈旭東，韓馳，陳君石.茶多酚與茶色素對(duì)大鼠肝癌前病變組織細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的影響[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2002，36(4):225.
[10]敖有光，劉東霞，楊運(yùn)寬，等.艾灸對(duì)HCC癌前病變大鼠細(xì)胞周期調(diào)控基因cyclinD1、CDK4影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2007， 1:46-48.
[11]王學(xué)江，錢英，豐平.調(diào)肝顆粒劑阻斷肝癌前病變過(guò)程中的抗氧化和清除自由基作用[J].腫瘤，2004，24(5):470.
[12]張學(xué)武，張學(xué)斌.珍珠梅提取物對(duì)DEN所致大鼠肝癌前病變抑制作用的研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2004，10(4):33.
[13]Zhu M J，Zhang H，Guo Z Q.Effects of new antitumor formular on expression of PCNA， p21 and NF-κB p65 in liver precancerous lesions of HBV large envelope transgenic mice injected by aflatoxin B1[J].Chin J Basic Med Tradit Chin Med，2004，10(7): 58-61.
[14]孟志強(qiáng)，郭偉劍，于爾辛，等.健脾理氣中藥對(duì)肝癌細(xì)胞端粒酶活性及凋亡的影響[J].世界華人消化雜志，2000，8(8):879-882.
[15]孟志強(qiáng)，于爾辛，宋明志，等.健脾理氣中藥對(duì)肝癌端粒酶活性的影響[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2000，6(1):23-26.
[16]Deng G，Chen LC，Schott DR，et al.Loss of heterozygosity and P53 gene mutations in breast cancer [J].Cancer Res，1994，54(2): 499-505.
[17]王修杰，袁淑蘭，王朝俊，等.丹參酮抗小鼠肝癌作用和機(jī)理的初步研究[J].中華腫瘤雜志， 1996，18: 413-414.
關(guān)鍵詞：蟾酥；藥理作用；β-環(huán)糊精包合；固體脂質(zhì)納米粒
中圖分類號(hào)：R285.1文獻(xiàn)表識(shí)碼：A文章編號(hào)：1672-979X(2007)10-0051-03
Progress on Pharmacological Action and Preparation of Venenum Bufonis
GONG Li-li1, LI Jing-xiang2, ZHANG Hui-min1
(1. Shandong University of TCM, Jinan 250014, China; 2. People’s Hospital of Feixian, Shandong, Feixian 273400)
Abstract：Based on the research data of Venenum Bufonis in the recent years, the progress on pharmacological action and preparation of Venenum Bufonis is reviewed. The effects of Venenum Bufonis on cardiovascular system and tumour have been proved by a great deal of experimental researches. Theβ-cyclodextrin inclusion complex and solid lipid nanoparticles (SLN) direct the development of Venenum Bufonis preparations. The studies on preparation technology and quality control, especially, the fingerprints for controlling and evaluating the internal quality of Venenum Bufonis should be further done.
Key words：Venenum Bufonis; pharmacological action; β-cyclodextrin inclusion; solid lipid nanoparticles
中藥蟾酥（Venenum Bufonis）是蟾蜍科動(dòng)物中華大蟾蜍（Bufo bufo gargarizans Cantor）或黑眶蟾蜍（Bufo melanostictus Schneider）的耳后腺或皮膚腺分泌物，具有解毒、止痛、開竅醒神之功能。用于癰疽疔瘡、咽喉腫痛、中暑神昏、腹痛吐瀉等癥[1]。蟾酥臨床應(yīng)用廣泛，是喉癥丸、六神丸、牛黃消炎片等中成藥的主要成分?，F(xiàn)將近年蟾酥藥理作用及制劑方面的研究進(jìn)展作一綜述。
1藥理研究
我國(guó)古代就有關(guān)于蟾酥藥理作用的記載?！侗静輩R言》中說(shuō)：“蟾酥，療疳積，消膨脹。解療毒之藥也”?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，蟾酥具有強(qiáng)心，抗心肌缺血，抗腫瘤等作用。
1.1對(duì)心血管系統(tǒng)的作用
1.1.1強(qiáng)心小劑量蟾酥可增強(qiáng)離體蟾蜍心臟的收縮力，大劑量則使麻醉貓、犬、兔、蛙心跳變慢。蟾毒配基類和蟾蜍毒素類化合物均有強(qiáng)心作用，蟾毒配基抑制心肌細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶，從而使心肌細(xì)胞內(nèi)Na+ 濃度增高，Ca2+ 則通過(guò)Na+-Ca2+ 交換進(jìn)入心肌細(xì)胞，使心肌收縮力加大。蟾酥強(qiáng)心成分中遠(yuǎn)華蟾毒配基（TCBG）作用較強(qiáng)，其次為蟾毒靈（BL）、華蟾毒靈（CBL）。禹永春等[2]的研究結(jié)果證實(shí)，蟾酥通過(guò)α-受體作用于鉀通道從而增強(qiáng)離體蟾蜍心臟收縮運(yùn)動(dòng)。
1.1.2對(duì)心肌缺血的影響蟾酥可延長(zhǎng)纖維蛋白原的凝集時(shí)間，其抗凝作用與尿激酶類似，可使纖維蛋白溶酶活化，從而增加冠狀動(dòng)脈灌流量。蟾酥能增加心肌營(yíng)養(yǎng)性血流量，改善微循環(huán)，增加心肌供氧。對(duì)因血栓所致的冠狀動(dòng)脈血管狹窄引起的心肌梗死等缺血性心臟疾病有一定的療效[3]。
1.1.3升壓蟾酥升高血壓的作用與腎上腺素相似，其升壓主要來(lái)自周圍血管的收縮，部分來(lái)自心動(dòng)作用，此作用可被受體阻斷劑阻斷。蟾毒配基類對(duì)失血性休克大鼠有明顯的升壓作用，其強(qiáng)度隨劑量增大而增強(qiáng)。來(lái)西蟾毒配基[4]、華蟾毒靈及蟾毒精等均有顯著的呼吸興奮和升壓等中樞性興奮作用。
1.2抗腫瘤作用
1.2.1肝癌研究表明[5-7]，蟾酥膠囊或蟾酥注射液都可以誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞BEL-7402凋亡，細(xì)胞凋亡率與作用時(shí)間、含藥血清濃度呈一定的時(shí)效和量效關(guān)系。研究蟾毒靈（BL）對(duì)肝癌SMMC7721細(xì)胞的作用[8]，表明BL對(duì)SMMC7721細(xì)胞具有顯著的細(xì)胞毒作用，形態(tài)學(xué)和DN段化檢測(cè)證實(shí)BL誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡以凋亡為主；抑癌基因p21wafl/cipl在BL誘導(dǎo)下表達(dá)上調(diào)。兩者呈負(fù)相關(guān)（P
1.2.2胃癌孟書聰?shù)萚10]觀察脂蟾毒配基對(duì)體外培養(yǎng)的人胃癌BGC-823細(xì)胞系細(xì)胞的干預(yù)，以及與細(xì)胞色素C和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3活化的關(guān)系。結(jié)果表明，脂蟾毒配基抑制人胃癌BGC-823細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，其誘導(dǎo)凋亡的作用機(jī)制與線粒體通路有關(guān)。
1.2.3結(jié)腸癌研究蟾酥注射液對(duì)小鼠移植性腫瘤S180和人結(jié)腸癌HT-29裸鼠移植性腫瘤的抑制作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，蟾酥注射液對(duì)小鼠S180有抑制作用，而對(duì)人結(jié)腸癌HT-29裸鼠移植性腫瘤作用不明顯[11]。蟾蜍靈能夠誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，在細(xì)胞凋亡過(guò)程中，胞內(nèi)Ca2+明顯升高，說(shuō)明Ca2+在蟾蜍靈誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡過(guò)程中起重要作用[12]。
1.2.4膀胱癌李墨林等[13]選用小鼠可移植性膀胱癌BTT739作為動(dòng)物疾病模型，觀察蟾酥對(duì)小鼠腫瘤生長(zhǎng)以及相關(guān)指標(biāo)的影響。結(jié)果表明，蟾酥直接抑制小鼠膀胱腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)小鼠荷瘤生存時(shí)間，推測(cè)小鼠免疫力提高可能是蟾酥抗小鼠腫瘤生長(zhǎng)的重要機(jī)制。
1.2.5白血病蟾酥注射液體外能抑制白血病HI-6O細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡，且具有時(shí)間和劑量依賴性。誘導(dǎo)凋亡可能是蟾酥注射液抑制白血病細(xì)胞增殖的機(jī)制[14]。研究蟾酥不同成分對(duì)白血病的抑制作用發(fā)現(xiàn)，蟾蜍皮脂腺分泌物的部分純化物可能通過(guò)誘導(dǎo)不伴有細(xì)胞周期阻滯的凋亡抑制白血病細(xì)胞增殖[15]。有學(xué)者從形態(tài)學(xué)觀察和用流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡，探討細(xì)胞外信號(hào)調(diào)解激酶（ERK）對(duì)蟾蜍靈誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡的影響，結(jié)果表明，ERK負(fù)向調(diào)節(jié)蟾蜍靈誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡過(guò)程[16]。
1.2.6其他蟾酥對(duì)骨肉瘤、淋巴瘤等也有一定的抑制作用。
1.3鎮(zhèn)痛作用
研究蟾酥脂溶性提取物的鎮(zhèn)痛作用，結(jié)果表明，蟾酥氯仿提取物能顯著降低小鼠的扭體次數(shù)，顯著提高小鼠熱板痛閾值[14]。周源等[17]研究蟾酥與維拉帕米的協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，發(fā)現(xiàn)蟾蜍對(duì)醋酸所致小鼠腹痛、熱板法致小鼠足痛均有明顯的對(duì)抗作用，合用維拉帕米能顯著增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，但蟾酥注射液對(duì)蛙坐骨神經(jīng)動(dòng)作電位傳導(dǎo)無(wú)明顯影響。
2蟾酥制劑工藝的研究
2.1β-環(huán)糊精包合研究
β-環(huán)糊精（β-cyclodextrin，β-CD）的特殊立體結(jié)構(gòu)能使許多疏水性化合物嵌入空隙形成包合物，達(dá)到改變物質(zhì)的溶解度、防揮發(fā)、抗氧化、抗光和熱、排除異味和苦澀味等目的，已廣泛用于制藥及食品加工等領(lǐng)域[18]。因蟾酥毒性較大，對(duì)口腔黏膜有較強(qiáng)刺激性，導(dǎo)致患者含服時(shí)不適，甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)。有學(xué)者將蟾酥制備成β-CD包合物以減少蟾酥對(duì)黏膜的刺激性，降低藥物的毒性，增加穩(wěn)定性，改善溶解性，有利于發(fā)揮藥效。
2.1.1蟾酥β-CD包合物的制備方法蟾酥的化學(xué)成分復(fù)雜，現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，蟾酥中脂溶性成分為其主要活性物質(zhì)。脂溶性成分包括脂蟾毒配基、華蟾酥毒基及蟾毒靈等多種羥基甾類化合物，總稱為蟾毒內(nèi)酯，具有抗腫瘤作用[19，20]，其中以脂蟾毒配基含量較高，為蟾酥的主要活性化學(xué)成分。郭濤等[21]以包合物收得率、包合率和蟾毒配基類化合物為指標(biāo)，比較了電動(dòng)攪拌法、超聲波法、高速組織搗碎法、手工研磨法及球磨法，結(jié)果顯示，電動(dòng)攪拌法制備包合物所得包合率和蟾毒配基類化合物含量最高，但包合物收率不及手工研磨法和球磨法。
2.1.2β-蟾酥β-CD包合物的質(zhì)量控制目前包合物的物相鑒定方法主要有熱分析法、顯微鏡法[22]、X線衍射法、薄層掃描法，以及紫外分光光度法、磁共振法及化學(xué)法等，但均待于進(jìn)一步研究。測(cè)定蟾酥β-CD包合物的含量主要有紫外分光光度法、高效液相色譜法、薄層色譜法和氣相色譜法等。
2.2蟾酥固體脂質(zhì)納米粒研究
固體脂質(zhì)納米粒（SLN）是1990年初興起的一種新型給藥系統(tǒng)，以生物相容性好、室溫下呈固態(tài)的類脂材料為載體。SLN集中了乳劑、脂質(zhì)體、聚合物納米粒載藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)，如物理穩(wěn)定性高，保護(hù)不穩(wěn)定性藥物，使藥物具緩釋作用等，其給藥途徑的研究已包括口服、注射、皮膚、呼吸道給藥等多種形式，且制備方法簡(jiǎn)單（如采用高壓勻質(zhì)機(jī)），適于工業(yè)化生產(chǎn)。由于蟾酥提取物（Cs）難溶于水，且有血管刺激性、心臟毒性等毒副作用[23]，限制了臨床應(yīng)用，因此，有學(xué)者期望通過(guò)制備蟾酥固體脂質(zhì)納米粒（Cs-SLN）來(lái)降低對(duì)血管的刺激性，并使Cs具有一定的靶向作用。楊勇等[24]采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)化了蟾酥固體脂質(zhì)納米粒制備工藝，并且研究了蟾酥提取物制成的蟾酥固體脂質(zhì)納米粒水分散體（Cs-SLN）的冷凍干燥工藝[25]及其性質(zhì)。結(jié)果表明，冷凍干燥是提高Cs-SLN物理化學(xué)穩(wěn)定性的可行辦法，解決了Cs-SLN供靜脈注射用制備工藝的關(guān)鍵難點(diǎn)[26]。
3討論
近年人們對(duì)蟾酥的鑒別、制劑等研究相對(duì)較少，尤其蟾酥的質(zhì)量控制方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不夠規(guī)范。鑒于蟾酥化學(xué)成分的多樣性與復(fù)雜性，迫切需要建立多指標(biāo)的檢測(cè)方法和指紋圖譜來(lái)綜合分析蟾酥藥材的質(zhì)量。
蟾酥毒性較大，對(duì)口腔黏膜有較強(qiáng)的刺激性，導(dǎo)致患者含服時(shí)有不適感甚至毒性反應(yīng)，因此，需加強(qiáng)對(duì)蟾酥制劑的研究，使蟾酥應(yīng)用更加廣泛。目前正進(jìn)行的如β-環(huán)糊精包合及蟾酥固體脂質(zhì)納米粒的研究尚無(wú)成熟的工藝可用于規(guī)?；a(chǎn)，因此，需要對(duì)蟾酥制劑深入研究，研制低毒、高效、穩(wěn)定、質(zhì)量可控的蟾酥藥品，造福于人類。
參考文獻(xiàn)
[1]國(guó)家藥典委員會(huì). 中華人民共和國(guó)藥典2005年一部[S]. 北京：化學(xué)工業(yè)出版社. 2005，265-266.
[2]禹永春，陸書廣，王雷. 四乙基胺抑制蟾蜍的強(qiáng)心效應(yīng)[J]. 延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)報(bào)，2001，24（3）：164-168.
[3]蘇永華，牛欣. 蟾蜍制劑的藥效作用研究評(píng)述[J]. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，24（2）：51-54.
[4]程國(guó)華. 蟾蜍質(zhì)量研究及其藥理臨床應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中草藥，2001，32（2）：184-186.
[5]頓愛社，王凡，陸長(zhǎng)青，等. 蟾酥膠囊含藥血清誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 山東中醫(yī)雜志，2006，25（2）：117-119.
[6]石雪蓉，王虹. 蟾酥膠囊誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞凋亡的研究[J]. 四川解剖學(xué)雜志，2005，13（3）：9-12.
[7]丁詩(shī)語(yǔ)，張春菊， 張從海. 蟾酥注射液誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞凋亡的研究 [J]. 實(shí)用醫(yī)藥雜志，2006，23（10）：1203-1205.
[8]陳小義，呼文亮，徐瑞成. 蟾蜍靈對(duì)肝癌細(xì)胞SMMC7721的細(xì)胞毒作用及生長(zhǎng)相關(guān)基因表達(dá)的影響[J]. 中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2001，15（4）：293-296.
[9]黃應(yīng)申，肖軍軍，孟書聰，等. 脂蟾毒配基通過(guò)線粒體途徑誘導(dǎo)人肝癌Bel-7402細(xì)胞凋亡的研究[J].中國(guó)腫瘤臨床，2006，33（20）：1141-1145.
[10] 孟書聰，董曉敏，肖軍軍，等. 脂蟾毒配基對(duì)人胃癌BGC-823細(xì)胞系細(xì)胞生長(zhǎng)的干預(yù)效應(yīng)[J]. 中國(guó)臨床康復(fù)，2006，10（43）：138-142.
[11] 楊振淮，梁永鉅，郭潔文，等. 蟾酥注射液對(duì)小鼠S180和人結(jié)腸癌HT-29裸鼠移植性腫瘤的影響[J].中華胃腸外科雜志，2005，8（2）：169-171.
[12] 徐康，范鈺，周革，等. 蟾蜍靈誘導(dǎo)結(jié)腸癌SW620細(xì)胞凋亡過(guò)程中的信號(hào)傳導(dǎo)[J]. 醫(yī)藥世界，2005，（12）：58-60.
[13] 李墨林，舒曉宏，劉用楫，等. 蟾酥對(duì)小鼠膀胱癌的抗癌作用研究[J]. 中醫(yī)藥學(xué)刊，2004，22（4）：651-652.
[14] 李貴新，徐功立，姜夕鋒，等. 蟾酥注射液抑制白血病HL-60細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)其凋亡實(shí)驗(yàn)研究[J]. 山東中醫(yī)雜志，2002，21（7）：424-426.
[15] 金波，劉云鵬，朱志圖，等. 蟾蜍毒素的部分分離純化及其抗白血病作用[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2006，14（11）：1354-1357.
[16] 王d，張曉晶，劉云鵬，等. 細(xì)胞外信號(hào)調(diào)解激酶對(duì)蟾蜍靈誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡影響的研究[J]. 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，34（6）：503-504.
[17] 周源，楊華中，劉英姿，等. 蟾酥和維拉帕米鎮(zhèn)痛協(xié)同作用的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2004，1（1）：50-52.
[18] 羅友華，黃亦琦，楊輝，等. 中藥顆粒劑輔料的研究進(jìn)展[J]. 海峽藥學(xué)，2002，14（1）：1-3.
[19] 蘇永華，尹西才，謝覺民，等. 三種蟾酥單體對(duì)SMMC7721和BEI 7402人肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用[J]. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2003．24（1）：393-395.
[20] 趙建斌，崔勤，張雪，等. 蟾毒精抗癌作用的體外研究[J]. 第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，22（16）：1504-1507.
[21] 郭濤，宋洪濤，趙明宏，等. 蟾酥β-環(huán)糊精包合物的制備工藝[J]. 中國(guó)中藥雜志，2002，27（11）：835-837.
[22] 鐘秀英. 藥用β-環(huán)糊精包合物制備與檢驗(yàn)技術(shù)研究進(jìn)展[J]．中藥材，2003，26（4）：301-305.
[23] 錢偉平. 蟾酥對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物循環(huán)系統(tǒng)毒副作用的研究[J]. 浙江中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，25（6）：46-48.
[24] 楊勇，奉建芳，張慧，等. 星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化蟾酥固體脂質(zhì)納米粒制備工藝[J]. 中國(guó)中藥雜志，2006，31（8）： 650-652.
[25]Zimmermann E， Muller R H， Mader K.Influence of different parameters on reconstitution of lyophilized SLN [J]. Int J Pharm, 2000, 196 (2): 211-213.
中圖分類號(hào)：R749.4 R285.6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672-1349(2007)07-0607-03
抑郁癥(depression)是一類以情感障礙為主要表現(xiàn)的疾病。隨著社會(huì)生活節(jié)奏的加快，抑郁癥已成為當(dāng)今社會(huì)的高發(fā)疾病。世界衛(wèi)生組織(WHO)預(yù)測(cè)，到2020年，抑郁癥將成為威脅人類健康的第二大疾病。因此，抗抑郁藥物的與開發(fā)成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)對(duì)一些傳統(tǒng)中藥復(fù)方所開展的抗抑郁作用機(jī)制的研究報(bào)道日漸增多，中藥復(fù)方的配伍更能體現(xiàn)中醫(yī)的整體觀念，國(guó)內(nèi)學(xué)者在這方面進(jìn)行了有益的探索和研究?，F(xiàn)就近年來(lái)這一領(lǐng)域內(nèi)的研究情況做一綜述。
1 對(duì)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響
雖然抑郁癥的發(fā)病機(jī)制還未完全搞清，但腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化及代謝異常，特別是5－羥色胺(5-HT)和／或去甲腎上腺素(NE)低下，仍是抑郁癥發(fā)生的重要因素。柴地合方在表現(xiàn)出良好的抗抑郁作用的同時(shí)，可以顯著逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激大鼠前額皮質(zhì)的NE，5-HT和3，4-二羥基苯乙酸(DOPAC)含量的降低(P
湘雅醫(yī)學(xué)院的研究證實(shí)，白松片在改善應(yīng)激大鼠模型的行為學(xué)方面有明顯的作用：其機(jī)制涉及：提高海馬NE，DA及5-HT的含量并降低其代謝率；升高額葉皮質(zhì)5-HT，DA含量；提高大腦皮質(zhì)ICE，DA的含量。暢洪升等發(fā)現(xiàn)四逆散活性成分能明顯升高慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠海馬、皮層5-HT，DA含量(P
2 對(duì)腦內(nèi)受體的影響
針對(duì)抗抑郁藥用藥起效緩慢而對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用快的矛盾，單用單胺假說(shuō)很難對(duì)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制做出合理的解釋。因此，又提出抑郁癥是腦中NE/5-HT受體敏感性增高的緣故(即超敏)，其中以5-HT受體功能改變更為引人注目。
內(nèi)金艷等[101發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激抑郁癥模型大鼠海馬和皮層5-HT1A受體mRNA表達(dá)數(shù)量明顯下降(P
3 對(duì)海馬神經(jīng)元的保護(hù)
來(lái)自臨床影像學(xué)、病人尸檢以及實(shí)驗(yàn)研究等多方面的資料都顯示，抑郁癥可發(fā)生海馬等腦區(qū)的萎縮，而抗抑郁藥可逆轉(zhuǎn)這種病理改變。新近的觀點(diǎn)認(rèn)為抑郁癥的發(fā)生與海馬神經(jīng)細(xì)胞的萎縮、丟失及再生障礙有密切的關(guān)聯(lián)。因此，保護(hù)海馬神經(jīng)元和促進(jìn)海馬神經(jīng)元的再生就成為抗抑郁劑作用的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。
定志小丸有對(duì)抗慢性應(yīng)激引起的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物記憶損害、行為學(xué)改變等作用，可能與該藥能保護(hù)海馬神經(jīng)元，增強(qiáng)海馬神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)的增殖有關(guān)。最近的研究結(jié)果還顯示，定志小丸可能通過(guò)促進(jìn)海馬血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)來(lái)對(duì)抗慢性應(yīng)激所導(dǎo)致的大鼠海馬CA3區(qū)血管損傷。頤腦解郁方能夠明顯增強(qiáng)腦卒中后抑郁模型大鼠腦皮層及海馬內(nèi)的膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(GFAP)、腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BDNF)及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)的表達(dá)，進(jìn)一步保護(hù)受損的5-HT，NE等神經(jīng)元，增強(qiáng)5-FIT，NE的功能，從而達(dá)到改善神經(jīng)損傷和抗抑郁的作用。蔣麟證實(shí)越鞠丸可明顯升高抑郁模型組大鼠海馬CA1，CA2，CA3，CA4區(qū)BDNF陽(yáng)性神經(jīng)元的平均吸光度(P
4 對(duì)內(nèi)分泌功能的調(diào)節(jié)
抑郁癥病人常伴有內(nèi)分泌功能障礙，特別是出現(xiàn)下丘腦一垂體一腎上腺(HPA)軸的亢進(jìn)，也是抑郁癥發(fā)生的一個(gè)重要原因。因此，能夠調(diào)節(jié)HPA軸，或促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)分泌功能恢復(fù)的中藥復(fù)方也就成為研究者所關(guān)注的重點(diǎn)。
4．1 對(duì)亢進(jìn)的HPA軸功能的調(diào)整作用 徐志偉等研究表明，慢性心理應(yīng)激可使大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌(HPAA)功能亢進(jìn)并出現(xiàn)抑郁樣行為，而加味四逆散可抑制慢性心理應(yīng)激大鼠HPAA的興奮性。并改善慢性心理應(yīng)激大鼠的抑郁表現(xiàn)。張建軍等發(fā)現(xiàn)貫郁膠囊可降低嗅球損毀大鼠敞箱實(shí)驗(yàn)的爬格數(shù)和站立數(shù)、減少跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)的錯(cuò)誤次數(shù)，并能明顯降低血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和皮質(zhì)醇(CORT)含量。鄒軍等發(fā)現(xiàn)半夏厚樸湯、桂枝甘草龍骨牡蠣湯均可使慢性心理應(yīng)激模型大鼠的爬格次數(shù)顯著增加、血漿ACTH含量顯著降低；此外，桂枝甘草龍骨牡蠣湯降低血清CORT的含量。曹美群等研究結(jié)果顯示，白松片可顯著降低模型大鼠血漿CRH，ACTH濃度(P
4．2 對(duì)下丘腦－垂體－性腺(HPO)軸的調(diào)節(jié) 丁朝榮等臨床研究結(jié)果顯示，采用疏肝益腎法(解郁方)治療女性抑郁癥效果顯著，病人治療前雌二醇(E2)明顯低于健康者，催乳素(PRL)明顯高于健康者，治療后E2顯著升高，PRL顯著下降，說(shuō)明疏肝益腎法治療女性抑郁癥可能與調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的作用有關(guān)。董莉發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎解郁清心方可明顯改善更年期抑郁癥模型大鼠的行為學(xué)得分；并使血清促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、下丘腦5-HT、促性腺激素釋放激素(GnRH)含量的紊亂得到顯著糾正，但對(duì)E2未見明顯作用，認(rèn)為補(bǔ)腎解郁清心方能夠有效地改善更年期抑郁癥大鼠紊亂的HPO，同時(shí)還能平衡GnRH與5-HT的含量，這是該方治療女性更年期抑郁癥可能的機(jī)制之一。
5 對(duì)受體后信號(hào)傳導(dǎo)的影響
已有的技術(shù)和獲得的大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果和數(shù)據(jù)，極大地深化了對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。抑郁癥發(fā)病不僅限于單一的神經(jīng)遞質(zhì)一受體系統(tǒng)，也不僅限于受體本身的數(shù)量和密度的改變，還會(huì)累計(jì)受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能甚至基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程。因此，選擇受體后靶標(biāo)研制快速起效的抗抑郁藥物可能是十分重要的途徑。
徐向青等在卒中后抑郁癥(PSD)大鼠模型上，采用放射性核素、RT-PCR等方法，觀察PSD大鼠腦前皮質(zhì)及海馬cAMP含量，蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)活性的變化，腦內(nèi)前額葉皮質(zhì)、海馬cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)mRNA的表達(dá)及中藥頤腦解郁方的干預(yù)作用。結(jié)果模型大鼠前額葉皮質(zhì)、海馬cAMP含量及PKA活性明顯低于正常組(P
[關(guān)鍵詞] 醫(yī)院；藥價(jià)虛高；價(jià)格機(jī)制
[中圖分類號(hào)]R969 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B [文章編號(hào)]1673-7210（2007）11（a）-108-03
Study on the pricing system mechanism of high drug price in China
WANG Ya-lou
(Tangshan Infectious Hospital of Hebei province,Tangshan 063020,China)
[Abstract] Objective: The reasons why the medicine price is unthinkable high in the hospital are looked for and some reasonable suggestions are provided. Methods:Using the basic principals to analyze the reasons of high drug price in many different ways and it must be noticed that there was surplus value hidden in the price which the state and government introduced.Results: The main reason leading to the high price was the existence of surplus value.Second reason was because of the medicine marketing monopoly of the hospital.This phenomenon was very difficult to resolve because the government-guided price which was the core had never been concerned. Conclusion:Only a reliable scientific medication cost budgeting and assessing system are introduced ,the surplus value can be controlled radically;Only competition machanism are introduced,the monopoly can be breaked ,and the high price of drug disappears gradually.
[Key words] Hospital,;Unthinkable high price of drug;Pricing system mechanism
目前我國(guó)醫(yī)院普遍使用的國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)藥品[1]存在藥價(jià)虛高，廣大患者反應(yīng)強(qiáng)烈，國(guó)家對(duì)此十分重視。至2005年底先后17次降低藥品價(jià)格，下降幅度不可謂不大，但患者仍未感受到降價(jià)帶來(lái)的實(shí)惠，反而出現(xiàn)了藥價(jià)越降醫(yī)院藥價(jià)越高的違背常理現(xiàn)象，其原因究竟何在？
1 政府指導(dǎo)價(jià)格里面隱藏著剩余利潤(rùn)[2]
剩余利潤(rùn)是藥品價(jià)格中利潤(rùn)的一部分，但不以利潤(rùn)的形式出現(xiàn)，隱藏于制造成本或生產(chǎn)銷售過(guò)程的期間費(fèi)用之中的那部分利潤(rùn)。剩余利潤(rùn)具有欺騙性，并通過(guò)兩種方式表現(xiàn)出來(lái)。
1.1 相對(duì)剩余利潤(rùn)
多來(lái)源于國(guó)家一類或二類新藥。由于藥品生產(chǎn)企業(yè)在開發(fā)一類或二類新藥的過(guò)程中投入了巨大的前期費(fèi)用以用于新藥原料的試制或引進(jìn)，進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)和Ⅰ~Ⅲ期臨床試驗(yàn)，到最終定型生產(chǎn)需要一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程。因此在政府審批藥品指導(dǎo)價(jià)格時(shí)往往較高，同時(shí)設(shè)有新藥保護(hù)期，其他藥廠不得生產(chǎn)。隨著該新藥上市，由于其獨(dú)特的療效和獨(dú)家的壟斷，生產(chǎn)量會(huì)逐步提高并達(dá)到設(shè)計(jì)產(chǎn)量，制造成本和期間費(fèi)用比例也會(huì)逐步下降，但其價(jià)格在保護(hù)期內(nèi)保持不變，相對(duì)剩余利潤(rùn)逐步增多。
1.2 絕對(duì)剩余利潤(rùn)
多來(lái)源于國(guó)家三、四、五類新藥和更新的普藥。藥品生產(chǎn)企業(yè)開發(fā)三、四、五類新藥投入費(fèi)用相對(duì)較低，在原有藥品的基礎(chǔ)上通過(guò)改變單方制劑為復(fù)方制劑、改變劑型、改變用藥途徑、中藥西制、運(yùn)用緩釋技術(shù)、改變藥品名稱和包裝等方法將老藥更新[3]，通過(guò)虛置制造成本和期間費(fèi)用提高價(jià)格并通過(guò)政府價(jià)格主管部門的審批，從而獲得絕對(duì)剩余利潤(rùn)。
2 獲取剩余利潤(rùn)的必備條件
藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)藥品是特殊商品，在銷售之前必須獲得政府價(jià)格主管部門根據(jù)藥品生產(chǎn)企業(yè)提出的藥品單獨(dú)定價(jià)申請(qǐng)報(bào)告和相關(guān)材料，依據(jù)《中華人民共和國(guó)價(jià)格法》和《藥品政府定價(jià)辦法》而依法審批的政府指導(dǎo)價(jià)格。
醫(yī)院藥品銷售市場(chǎng)具有壟斷性。醫(yī)院在藥品銷售中，主要服務(wù)對(duì)象是來(lái)醫(yī)院就醫(yī)的患者，由于醫(yī)師與患者間存在專業(yè)知識(shí)的不對(duì)稱性，在藥品的選擇上醫(yī)師擁有絕對(duì)選擇權(quán)，患者處于被支配地位，而且醫(yī)院只使用自備藥房的藥品，不使用患者的自購(gòu)藥品。因此，醫(yī)院銷售藥品具有局部市場(chǎng)壟斷的特性，這在客觀上排斥了市場(chǎng)公開、公平競(jìng)爭(zhēng)，保護(hù)了壟斷性價(jià)格，為藥品價(jià)格中剩余利潤(rùn)的產(chǎn)生提供了條件。
3 剩余利潤(rùn)的分配形式
剩余利潤(rùn)從理論上的實(shí)際存在到真正實(shí)現(xiàn)貨幣化是由藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)銷企業(yè)、醫(yī)院三方共同完成的，所以藥品中剩余利潤(rùn)也必將在三方的營(yíng)銷過(guò)程中被分配，而非被其中的一方單獨(dú)占有。在政府審批的藥品價(jià)格當(dāng)中包含了含稅出廠價(jià)，含稅批發(fā)價(jià)，含稅零售價(jià)，分別對(duì)應(yīng)藥品生產(chǎn)企業(yè)，藥品經(jīng)銷企業(yè)，醫(yī)院以及零售藥店和診所。
對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)而言，由于含稅出廠價(jià)里面已經(jīng)包含了剩余利潤(rùn)，它在把藥品銷售給藥品經(jīng)銷企業(yè)時(shí)，會(huì)以出廠價(jià)折扣的方式把剩余利潤(rùn)的一部分讓給買方，也就是廠家“返點(diǎn)”或者直接提取現(xiàn)金回扣給買方代表，這樣生產(chǎn)企業(yè)與經(jīng)銷企業(yè)在購(gòu)銷過(guò)程中把含稅出廠價(jià)中的剩余利潤(rùn)分配了。
對(duì)藥品經(jīng)銷企業(yè)而言，它的下線是醫(yī)院、診所、藥店，它使用的是同樣包涵了剩余利潤(rùn)的含稅批發(fā)價(jià)，而它面對(duì)的銷售對(duì)象情況有所不同，醫(yī)院藥品銷售有壟斷性，而診所，藥店則是市場(chǎng)化運(yùn)作，公開競(jìng)爭(zhēng)，藥品經(jīng)銷企業(yè)則采用價(jià)格雙軌制形式分別對(duì)待，對(duì)醫(yī)院返點(diǎn)小，對(duì)診所、藥店返點(diǎn)大，這樣把含稅批發(fā)價(jià)中的剩余利潤(rùn)也分配了。
對(duì)醫(yī)院而言，它面對(duì)的是廣大就醫(yī)患者，它使用的是同樣包涵剩余利潤(rùn)的含稅零售價(jià)格。由于其藥品銷售的壟斷性，它是完全可以將零售價(jià)中的剩余利潤(rùn)收入囊中的，但是，由于國(guó)家采取降低最高零售價(jià)的辦法，以及醫(yī)院藥品必須通過(guò)政府集中招標(biāo)采購(gòu)的辦法，在一定程度上限制醫(yī)院了剩余利潤(rùn)的獲取。
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4 政府對(duì)醫(yī)院投入不足導(dǎo)致醫(yī)院多用貴藥
長(zhǎng)期以來(lái)，醫(yī)院作為非贏利性事業(yè)單位享受政府財(cái)政差額撥款待遇，這種政策一直延續(xù)至今。所謂差額撥款是指政府給醫(yī)院一定額度的財(cái)政撥款以外，醫(yī)院可以在實(shí)行醫(yī)療服務(wù)的過(guò)程中在理論上按醫(yī)療服務(wù)成本收費(fèi)，以保持醫(yī)院的公益性事業(yè)單位性質(zhì)，為了能夠彌補(bǔ)醫(yī)院所需經(jīng)費(fèi)之不足，國(guó)家還允許醫(yī)院在藥品進(jìn)價(jià)的基礎(chǔ)上加價(jià)不超過(guò)15%的利潤(rùn)銷售，這項(xiàng)政策在計(jì)劃經(jīng)濟(jì)時(shí)期有效地保證了醫(yī)院正常運(yùn)轉(zhuǎn)。隨著改革開放和市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，醫(yī)院人員工資、水、電、油、氣、煤炭等基礎(chǔ)成本快速上漲，給醫(yī)院的運(yùn)轉(zhuǎn)帶來(lái)前所未有的壓力。在政府平均撥款僅占醫(yī)院支出17%的情況下，在患者沒(méi)有明顯增加的情況下，醫(yī)院為了自保不約而同地選擇了為患者多用藥、用貴藥的辦法盡可能多地獲取利潤(rùn)，而且越開貴藥新藥，利潤(rùn)就越豐厚，這種需求通過(guò)市場(chǎng)供求關(guān)系反饋渠道，不斷刺激藥品生產(chǎn)企業(yè)也多開發(fā)新藥、貴藥，形成一種藥品不斷更新藥價(jià)不斷上漲的漸進(jìn)循環(huán)形式。
5 不斷涌現(xiàn)的新藥為醫(yī)院規(guī)避政府降低藥價(jià)風(fēng)險(xiǎn)，為最大限度地獲取剩余利潤(rùn)提供了選擇空間
藥價(jià)虛高出現(xiàn)在醫(yī)院絕非偶然，是由醫(yī)院的內(nèi)在特性所決定的。主要表現(xiàn)在：①要擁有較多的最近幾年生產(chǎn)的新藥品種；②要擁有相對(duì)封閉的壟斷性藥品銷售市場(chǎng)和穩(wěn)定的被動(dòng)消費(fèi)群體。眾所周知，醫(yī)院是新藥品種的集散地，各種新藥的涌現(xiàn)為醫(yī)院利益選擇提供了“素材”。在對(duì)住院患者用藥時(shí)，醫(yī)院除特殊情況外通常是不允許患者在零售市場(chǎng)購(gòu)買藥品到院內(nèi)使用的，這是基于兩方面原因的考慮，一是可以避免假劣藥品的進(jìn)入保證醫(yī)療用藥安全，二是確保自身利益的最大化。正因如此，每當(dāng)國(guó)家以行政手段干預(yù)醫(yī)院使用的藥品價(jià)格后，由于剩余利潤(rùn)已經(jīng)喪失，醫(yī)院都會(huì)從眾多的新藥品種當(dāng)中選擇出替換品種，以彌補(bǔ)因降價(jià)而失掉的剩余利潤(rùn)。所以，廣大患者很難體會(huì)到國(guó)家降低藥價(jià)政策給他們帶來(lái)的實(shí)惠。這也正是國(guó)家先后十七次下調(diào)藥價(jià)效果不理想的原因所在。
6 剩余利潤(rùn)產(chǎn)生的原因分析
在國(guó)家計(jì)委頒布的《藥品政府定價(jià)辦法》[4]中明確指出，國(guó)產(chǎn)藥品的零售價(jià)格由生產(chǎn)企業(yè)的出廠價(jià)和流通差價(jià)構(gòu)成，含稅出廠價(jià)由制造成本、期間費(fèi)用、利潤(rùn)、稅金構(gòu)成。其計(jì)算公式為：含稅出廠價(jià)=（制造成本+期間費(fèi)用）/（1-銷售利潤(rùn)率）×（1+增殖稅率），同時(shí)對(duì)國(guó)產(chǎn)藥品的最高銷售費(fèi)用率和最高銷售利潤(rùn)率作出明確規(guī)定（表1）。
由以上兩點(diǎn)可以看出，決定藥品價(jià)格的主要因素是制造成本和期間費(fèi)用，而銷售利潤(rùn)率，增殖稅率均由《藥品政府定價(jià)辦法》和《中華人民共和國(guó)稅法》規(guī)定詳細(xì)，只是根據(jù)計(jì)算公式依制造成本與期間費(fèi)用之和相應(yīng)地按比例增加藥品的價(jià)格，并不對(duì)藥品價(jià)格產(chǎn)生決定性作用。無(wú)庸諱言，透過(guò)蔓延全國(guó)的藥品回扣風(fēng)現(xiàn)象，其回扣款之多已令人瞠目；國(guó)家降低藥品價(jià)格少則10%，多則50%；人們不禁要問(wèn)如此多的回扣難道僅依靠10%～45%利潤(rùn)就能做到嗎？國(guó)家降低10%～50%的價(jià)格藥品生產(chǎn)企業(yè)就不生存不發(fā)展了嗎？回答肯定是否定的。那么由此分析，答案只有一個(gè)，生產(chǎn)企業(yè)銷售各類藥品的利潤(rùn)率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于10%～45%，可是為什么在政府價(jià)格主管部門能夠通過(guò)審批？拋開人為因素姑且不論，合理的解釋只有一個(gè)，藥品生產(chǎn)企業(yè)把藥品價(jià)格中的超過(guò)規(guī)定利潤(rùn)率的剩余利潤(rùn)轉(zhuǎn)移到制造成本和期間費(fèi)用之中，換言之，就是只有藥品生產(chǎn)企業(yè)虛置制造成本和期間費(fèi)用，才能夠獲得含有剩余利潤(rùn)的政府指導(dǎo)價(jià)格。
7 討論與建議
剩余利潤(rùn)的出現(xiàn)為藥品生產(chǎn)企業(yè)-藥品經(jīng)銷企業(yè)-醫(yī)院三者在藥品購(gòu)銷之中的回扣風(fēng)盛行提供了充足的“營(yíng)養(yǎng)”，藥品生產(chǎn)企業(yè)用獲得的大量剩余利潤(rùn)培養(yǎng)起一支臨床促銷隊(duì)伍分布于各地，對(duì)醫(yī)院的主管領(lǐng)導(dǎo)和臨床醫(yī)師進(jìn)行商業(yè)賄賂及臨床促銷活動(dòng)，敗壞社會(huì)風(fēng)氣。從各種傳媒披露的大量案例說(shuō)明，藥品回扣風(fēng)幾乎遍及全國(guó)。藥品回扣這股不散的陰風(fēng)讓廣大的患者為此付出了多少血汗錢，因病致貧、因病返貧現(xiàn)象已經(jīng)大面積出現(xiàn)，這不能說(shuō)與醫(yī)院“藥貴”毫無(wú)關(guān)系。對(duì)醫(yī)院而言，是藥價(jià)“虛高”；但對(duì)患者而言，則是藥價(jià)“實(shí)高”。患者已經(jīng)難堪藥貴之累，整頓規(guī)范醫(yī)藥購(gòu)銷行為，嚴(yán)厲打擊醫(yī)藥行業(yè)不正之風(fēng)的呼聲愈益強(qiáng)烈。國(guó)家雖然多次運(yùn)用行政手段降低藥品價(jià)格但效果很不理想，這主要是因?yàn)槠渥饔玫闹c(diǎn)總是建立在既有事實(shí)的基礎(chǔ)上，方法雖然行之有效但多屬“救火”，此起彼伏、甚為被動(dòng)。問(wèn)題的關(guān)鍵是無(wú)論是糾正醫(yī)藥行業(yè)不正之風(fēng)也好，還是規(guī)范醫(yī)藥購(gòu)銷行為也罷；無(wú)論是降低藥品價(jià)格也好，還是實(shí)行藥品集中招標(biāo)采購(gòu)也罷；致使醫(yī)院藥價(jià)虛高的核心問(wèn)題――政府指導(dǎo)價(jià)格制定的是否合理則始終未被觸及，治標(biāo)有力而治本無(wú)力。這就像政府的一只手在降低藥品價(jià)格，而另一只手又在不斷地審批新的政府指導(dǎo)價(jià)格，醫(yī)院則在利益驅(qū)動(dòng)下順勢(shì)而為，放下政府壓低價(jià)格的品種，同時(shí)又撿起政府新批的新藥品種，如此循環(huán)下去。若不從藥品價(jià)格審批這個(gè)源頭抓起，若不從打破醫(yī)院壟斷性藥品銷售這個(gè)環(huán)節(jié)抓起，治理醫(yī)院藥價(jià)虛高之路將何其修遠(yuǎn)。
政府審批是計(jì)劃行為，公開公平競(jìng)爭(zhēng)是市場(chǎng)行為。計(jì)劃、市場(chǎng)都是手段，不是目的。因此，政府各相關(guān)職能部門應(yīng)充分利用這兩手，兩手都要硬。
第一，從藥品價(jià)格管理的源頭抓起[5]。在藥品價(jià)格審批這個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)當(dāng)中，要引入藥品制造成本和期間費(fèi)用分析與評(píng)估機(jī)制?？捎删哂歇?dú)立法人資格、專業(yè)造價(jià)分析評(píng)估資質(zhì)的“第三方”會(huì)計(jì)師事務(wù)所出具的、負(fù)有法律責(zé)任的藥品造價(jià)和期間費(fèi)用評(píng)估報(bào)告作為政府定價(jià)的參考依據(jù)，政府價(jià)格主管部門再組織藥品價(jià)格評(píng)審專家依據(jù)《中華人民共和國(guó)價(jià)格法》和《藥品政府定價(jià)申報(bào)審批辦法》依法定價(jià)，從價(jià)格源頭上控制剩余利潤(rùn)的產(chǎn)生。若出現(xiàn)藥品生產(chǎn)企業(yè)申報(bào)的自定價(jià)與政府審批的政府指導(dǎo)價(jià)格出入較大時(shí)，可通過(guò)舉辦聽證會(huì)、質(zhì)詢會(huì)的形式公開解決，提高透明度。
第二，政府價(jià)格主管部門要在醫(yī)院和零售市場(chǎng)上設(shè)點(diǎn)進(jìn)行藥品價(jià)格實(shí)時(shí)監(jiān)控。對(duì)市場(chǎng)上醫(yī)院里藥品出現(xiàn)較大差價(jià)時(shí)，且藥品同一、產(chǎn)地同一，則應(yīng)記錄在案適時(shí)以行政手段進(jìn)行干預(yù)，該降就降不能手軟，引導(dǎo)醫(yī)院藥品價(jià)格向合理的方向轉(zhuǎn)化。值得指出的是，監(jiān)控的重點(diǎn)要放在最近幾年生產(chǎn)的三、四、五類新藥上。
第三，針對(duì)醫(yī)院藥品壟斷銷售的特點(diǎn)，政府應(yīng)積極出臺(tái)相關(guān)政策，允許并鼓勵(lì)市場(chǎng)上具有質(zhì)量保證體系，既有GSP認(rèn)證的規(guī)范化運(yùn)作的零售企業(yè)參與到醫(yī)院藥品市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中來(lái)，運(yùn)用市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)價(jià)格公開競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制讓患者自主選擇購(gòu)買哪家的同樣藥品，打破醫(yī)院藥品市場(chǎng)壟斷銷售。
第四，政府應(yīng)加大對(duì)醫(yī)院的財(cái)政投入，減少醫(yī)院對(duì)藥品利潤(rùn)的依賴程度，逐步扭轉(zhuǎn)長(zhǎng)期以來(lái)醫(yī)院以藥養(yǎng)醫(yī)的局面。
第五，進(jìn)一步完善政府藥品集中招標(biāo)采購(gòu)工作機(jī)制，為全國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)銷企業(yè)創(chuàng)造一個(gè)公平競(jìng)爭(zhēng)的平臺(tái)，讓那些依靠不正當(dāng)手段競(jìng)爭(zhēng)的藥企在市場(chǎng)公開競(jìng)爭(zhēng)中敗下陣來(lái)，存優(yōu)汰劣。同時(shí)，既要防止藥企的蓄意串標(biāo)造成標(biāo)價(jià)高企，也要防止個(gè)別藥企的惡意競(jìng)標(biāo)造成有標(biāo)無(wú)貨，把這項(xiàng)利國(guó)利民的好事做實(shí)做好。
[參考文獻(xiàn)]
[1]吳蓬.藥事管理學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2005.150-153.
[2]紅旗出版社編輯部.政治經(jīng)濟(jì)學(xué)合訂本[M].北京：紅旗出版社，1983.255.
[3]王亞樓，宋賀園，張淑萍，等.醫(yī)院藥品促銷屢禁不止的原因與對(duì)策[M].中國(guó)衛(wèi)生質(zhì)量管理雜志,2004,11(6):49-50.
[4]河北省糧食局工作處.河北省重要工業(yè)品價(jià)格管理指南[M].石家莊：河北教育出版社. 2005. 26-30.
[5]王亞樓.醫(yī)院醫(yī)藥分業(yè)遏制藥價(jià)虛高的理論推演[A].中國(guó)醫(yī)院管理難點(diǎn)要點(diǎn)指導(dǎo)[C].北京：北京研究出版社.2006.668-670.
（收稿日期：2007-08-09）
（吉林省敦化市大橋鄉(xiāng)畜牧獸醫(yī)站 133700）
摘要：從目前社會(huì)發(fā)展的趨勢(shì)可以了解到，全球化進(jìn)程速度不斷加快，動(dòng)物市場(chǎng)的交流日益頻繁，促使動(dòng)物疫情的傳播概率也在不斷增加。如果沒(méi)有分析清楚動(dòng)物疫病預(yù)防控制結(jié)構(gòu)能力要素，將直接影響機(jī)構(gòu)工作的開展。
關(guān)鍵詞 ：動(dòng)物疫??；能力要素；控制機(jī)構(gòu)
從我國(guó)當(dāng)前動(dòng)物疫病預(yù)防控制的情況就可以看出，之所以動(dòng)物疫病控制能夠達(dá)到良好的效果，主要與控制機(jī)構(gòu)自身建設(shè)和工作能力的提高具有非常緊密的聯(lián)系?？梢哉f(shuō)我國(guó)大部分的動(dòng)物疫病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)，無(wú)論是從建設(shè)方面還是能力的角度來(lái)說(shuō)，都是比較好的，但是這并不能否認(rèn)其中存在的問(wèn)題。從最近幾年動(dòng)物疫情的發(fā)展?fàn)顩r就可以了解到，目前動(dòng)物疫病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)仍然存在著較多的問(wèn)題。而這些問(wèn)題的出現(xiàn)主要集中在對(duì)機(jī)構(gòu)能力沒(méi)有很好的定位。因此，為控制機(jī)構(gòu)能夠更好地做好動(dòng)物疫病預(yù)防工作，有必要簡(jiǎn)單分析控制機(jī)構(gòu)的能力要素。
1 疫病預(yù)防與控制
預(yù)防控制機(jī)構(gòu)的首要能力就是疫病的預(yù)防與控制。這是控制機(jī)構(gòu)所有能力中最為關(guān)鍵與最基本的能力。該類機(jī)構(gòu)在開展工作的過(guò)程中，實(shí)施疫病預(yù)防與控制主要包括以下幾方面內(nèi)容。
首先，調(diào)查、分析動(dòng)物傳染病、寄生蟲病的發(fā)生、疾病的分布狀況，流行趨勢(shì)與發(fā)展規(guī)律。從這一系列的分析和研究工作中，就能夠掌握基本的疫病發(fā)展形勢(shì)，而這些僅僅是控制機(jī)構(gòu)各項(xiàng)能力中最基本的一項(xiàng)。其次，開展流行病學(xué)調(diào)查與實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。通過(guò)調(diào)查動(dòng)物疫病流行病學(xué)的原理，同時(shí)展開相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)工作，可以很清楚的了解動(dòng)物疫病的發(fā)病機(jī)制。最后，制定預(yù)防控制策略與措施。經(jīng)過(guò)之前的分析與檢測(cè)，能夠針對(duì)動(dòng)物疫病的具體情況實(shí)行相應(yīng)控制策略，并采取相應(yīng)的措施。根據(jù)動(dòng)物疫病發(fā)展的規(guī)模與具體情形，實(shí)施控制方案。
疫病預(yù)防與控制是機(jī)構(gòu)各項(xiàng)能力中最基本的，唯有具備了此項(xiàng)能力，才能夠?qū)嵤┮院蟮闹T多工作。
2 重大疫情的應(yīng)急處理
對(duì)于動(dòng)物而言，重大疫情是難以避免的，而控制機(jī)構(gòu)對(duì)于重大疫情的處理就需要具備相應(yīng)的能力，這樣才能夠控制疫情的進(jìn)一步發(fā)展。在重大疫情應(yīng)急處理的過(guò)程中，控制機(jī)構(gòu)需要在按照相關(guān)法律法規(guī)規(guī)定的基礎(chǔ)上，開展應(yīng)急準(zhǔn)備、檢測(cè)報(bào)告、調(diào)查確診等工作。與此同時(shí)還需要預(yù)測(cè)預(yù)警、現(xiàn)場(chǎng)處置與效果評(píng)估，這一系列的操作是控制機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備的能力要素，同時(shí)也是控制機(jī)構(gòu)防止疫情進(jìn)一步發(fā)展的重要舉措。通過(guò)對(duì)重大疫情的應(yīng)急處理，可以充分顯示控制機(jī)構(gòu)的應(yīng)變能力。在完成重大疫情應(yīng)急處理后，控制機(jī)構(gòu)進(jìn)行相應(yīng)的總結(jié)，以便后期發(fā)生此類事件時(shí)可以借鑒。
3 疫情信息的管理
動(dòng)物疫病的預(yù)防控制并不僅僅體現(xiàn)在疫病發(fā)生時(shí)的預(yù)防控制，還體現(xiàn)在對(duì)動(dòng)物疫情相關(guān)信息的管理方面。對(duì)動(dòng)物疫情相關(guān)信息的管理，就能夠針對(duì)動(dòng)物常見的疫病采取相應(yīng)的控制措施。而控制機(jī)構(gòu)在疫情信息管理的過(guò)程中，需要完成的工作就包括了收集信息、報(bào)告、分析與評(píng)價(jià)動(dòng)物疫情與危害因素等相關(guān)信息?？刂茩C(jī)構(gòu)根據(jù)所管理信息反饋出來(lái)的內(nèi)容，就可以建立相應(yīng)的預(yù)測(cè)預(yù)警機(jī)制，為應(yīng)急處置動(dòng)物疫病預(yù)防控制決策提供相應(yīng)的依據(jù)，與此同時(shí)，還可以為社會(huì)信息管理提供必要的信息支撐。
4 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)與評(píng)價(jià)
動(dòng)物疫病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)要保證疫病能夠獲得有效控制，并且還能夠預(yù)防疫病的發(fā)生，其中比較重要的就是實(shí)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，并根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)價(jià)。而在此過(guò)程中需要做的就是檢測(cè)動(dòng)物疫病，對(duì)健康的動(dòng)物進(jìn)行檢測(cè)，將動(dòng)物疫病病原進(jìn)行鑒定、診斷，進(jìn)而為重大動(dòng)物疫情的發(fā)生采取相應(yīng)的應(yīng)急處置。根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果實(shí)行，并提供技術(shù)支持。