時(shí)間:2024-03-27 11:30:02
導(dǎo)語:在表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象的撰寫旅程中,學(xué)習(xí)并吸收他人佳作的精髓是一條寶貴的路徑,好期刊匯集了九篇優(yōu)秀范文,愿這些內(nèi)容能夠啟發(fā)您的創(chuàng)作靈感,引領(lǐng)您探索更多的創(chuàng)作可能。
在Watson和Crick發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)后的50多年里,基因工程藥物在治療人類疾病中逐漸占據(jù)一席之地,人類基因組計(jì)劃的完成為基因治療開辟了更廣闊的空間。近年來隨著遺傳學(xué)的新興學(xué)科——表觀遺傳學(xué)在人類疾病治療方面獲得了越來越多的證據(jù)[1]。它從分子水平上揭示復(fù)雜的臨床現(xiàn)象,為解開生命奧秘及征服疾病帶來新希望。
表觀遺傳學(xué)是研究沒有DNA序列變化的情況下,生物的表型發(fā)生了可遺傳改變的一門學(xué)科[2]。表觀遺傳學(xué)即可遺傳的基因組表觀修飾,表觀修飾包括:DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、X染色體失活、基因組印記、非編碼RNA調(diào)控等[3],任何一方面的異常都可能導(dǎo)致疾病,包括癌癥、染色體不穩(wěn)定綜合征和智力遲鈍[4]等。表觀遺傳的改變是可逆的,這就為治療人類疾病提供了樂觀的前景。本文從表觀遺傳學(xué)與人類疾病、環(huán)境與表觀遺傳學(xué)的關(guān)系以及表觀遺傳治療3個(gè)方面進(jìn)行綜述。
1 表觀遺傳學(xué)修飾與人類疾病
1.1 DNA甲基化相關(guān)疾病
DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)的催化下,將甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移到胞嘧啶堿基上的一種修飾方式。它主要發(fā)生在富含雙核苷酸CpG島的區(qū)域,在人類基因組中有近5萬個(gè)CpG島[5]。正常情況下CpG島是以非甲基化形式(活躍形式)存在的,DNA甲基化可導(dǎo)致基因表達(dá)沉默。DNMTs的活性異常與疾病有密切的關(guān)系,例如位于染色體上的DNMT3B基因突變可導(dǎo)致ICF綜合征。有報(bào)道[6]表明,重度女襲性牙周炎的發(fā)生與2條X染色體上TMP1基因去甲基化比例增高有關(guān)。DNMT基因的過量表達(dá)與精神分裂癥和情緒障礙等精神疾病的發(fā)生也密切相關(guān)。風(fēng)濕性疾病等自身免疫性疾病特別是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)與DNA甲基化之間關(guān)系已經(jīng)確定[7],在SLE病人的T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)DNMTs活性降低導(dǎo)致的異常低甲基化。啟動(dòng)子區(qū)的CpG島過度甲基化使抑癌基因沉默,基因組總體甲基化水平降低導(dǎo)致一些在正常情況下受到抑制的基因如癌基因被激活[8],都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞癌變。
1.2 組蛋白修飾相關(guān)疾病
組蛋白的修飾包括乙?;?、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等,組成各種組蛋白密碼。其中,研究最多的是乙?;?、甲基化。一般來說,組蛋白乙?;瘶?biāo)志著其處于轉(zhuǎn)錄活性狀態(tài);反之,組蛋白低乙?;蛉ヒ阴;砻魈幱诜寝D(zhuǎn)錄活性的常染色質(zhì)區(qū)域或異染色質(zhì)區(qū)域。乙?;揎椥枰阴;D(zhuǎn)移酶(HATs)和去乙?;?HDACs)參與。組蛋白修飾酶異??蓪?dǎo)致包括癌癥在內(nèi)的各種疾病,例如,H4K20的三甲基化是癌癥中的一個(gè)普遍現(xiàn)象。甲基化CpG2結(jié)合蛋白2(MeCP2)可使組蛋白去乙?;瘜?dǎo)致染色質(zhì)濃縮而失活,其中Rett綜合征就是MeCP2的突變所致。
1.3 染色質(zhì)重塑相關(guān)疾病
染色質(zhì)重塑是DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑復(fù)合物的共同作用。它通過影響核小體結(jié)構(gòu),為其他蛋白提供和DNA的結(jié)合位點(diǎn)[9]。其中染色質(zhì)重塑因子復(fù)合物主要包括SWI/SNF復(fù)合物和ISW復(fù)合物。染色質(zhì)重塑復(fù)合物如果發(fā)生突變,可導(dǎo)致染色質(zhì)不能重塑,影響基因的正常表達(dá),導(dǎo)致人類疾病。如果突變引起抑癌基因出現(xiàn)異常將導(dǎo)致癌癥,例如:小兒科癌癥中檢測(cè)到SNF5的丟失。編碼SWI/SNF復(fù)合物相關(guān)的ATP酶的基因ATRX、ERCC6、SMARCAL1的突變可導(dǎo)致B型Cockayne綜合征、Schimke綜合征甚至腫瘤。ATRX突變可引起DNA甲基化異常,從而導(dǎo)致數(shù)種遺傳性的智力遲鈍疾病如:X連鎖α2地中海貧血綜合征和SmithFinemanMyers綜合征,這些疾病與核小體重新定位的異常引起的基因表達(dá)抑制有關(guān)[10]。
1.4 X染色體失活相關(guān)疾病
哺乳動(dòng)物雌性個(gè)體不論有多少條X染色體,最終只能隨機(jī)保留一條的活性。X染色體失活由X失活中心(Xic)調(diào)控,Xic調(diào)控X染色體失活特異性轉(zhuǎn)錄基因(Xist)的表達(dá)。X染色體的不對(duì)稱失活可導(dǎo)致多種疾病,例如男性發(fā)病率較高的WiskottAldrich綜合征是由于WASP基因突變所致。X染色體的PLP基因突變失活常導(dǎo)致PelizaeusMerzbacher病;X染色體的MeCP2基因突變失活導(dǎo)致Rett綜合征[11]。在失活的X染色體中,有一部分基因因逃避失活而存在2個(gè)有活性的等位基因,使一些抑癌基因喪失功能,這是引發(fā)女性癌癥的一個(gè)重要原因[12]。
1.5 基因組印記相關(guān)疾病
基因組印記是指二倍體細(xì)胞的一對(duì)等位基因(父本和母本)只有一個(gè)可以表達(dá),另一個(gè)因表觀遺傳修飾而沉默。已知在人體中有80多種印記基因。印記丟失導(dǎo)致等位基因同時(shí)表達(dá)或有活性的等位基因突變,均可引起人類疾病。一些環(huán)境因素,如食物中的葉酸也會(huì)破壞印記。印記丟失不僅影響胚胎發(fā)育,并可誘發(fā)出生后的發(fā)育異常。如果抑癌基因中有活性的等位基因失活可導(dǎo)致癌癥的發(fā)生,如IGF2基因印記丟失導(dǎo)致的Wilms瘤[13]。15號(hào)染色體的表觀遺傳異??蓪?dǎo)致PraderWilli綜合征(PWS)和Angelman綜合征(AS),PWS是由于突變導(dǎo)致父本表達(dá)的基因簇沉默,印記基因(如SNURF/SNRPN)在大腦中高表達(dá)所致;AS是由于母本表達(dá)的UBE3A或ATP10C基因的缺失或受到抑制所致。Beckwithweideman綜合征(BWS)是11號(hào)染色體表觀遺傳突變引起印跡控制區(qū)域甲基化的丟失,導(dǎo)致基因印記丟失引起[14]。
1.6 非編碼RNA介導(dǎo)相關(guān)疾病
功能性非編碼RNA分為長(zhǎng)鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA。長(zhǎng)鏈RNA對(duì)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變起著重要的作用。短鏈RNA對(duì)外源的核酸序列有降解作用以保護(hù)自身的基因組。小干涉RNA(siRNA)和微小RNA(miRNA)都屬于短鏈RNA,在人類細(xì)胞中小片段的siRNA也可以誘導(dǎo)基因沉默。miRNA能夠促使與其序列同源的靶基因mRNA的降解或者抑制翻譯,在發(fā)育的過程中起著關(guān)鍵性作用。轉(zhuǎn)錄的反義RNA可以導(dǎo)致基因的沉寂,引起多種疾病,如使地中海貧血病人的正常球蛋白基因發(fā)生甲基化。由于miRNA在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)顯著下調(diào),P53基因可通過調(diào)控miRNA34ac的表達(dá)治療腫瘤。在細(xì)胞分裂時(shí),短鏈RNA異常將導(dǎo)致細(xì)胞分裂異常,如果干細(xì)胞發(fā)生這種情況也可能導(dǎo)致癌癥。
2 環(huán)境表觀遺傳學(xué)
對(duì)多基因復(fù)雜癥狀性疾病來說,單一的蛋白質(zhì)編碼基因研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能解釋疾病的發(fā)生機(jī)理,需要環(huán)境與外界因素的作用才會(huì)發(fā)病。疾病是外界因素與遺傳因素共同作用的結(jié)果。流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí),人類疾病與環(huán)境有明確的關(guān)系,高血壓、中風(fēng)、2型糖尿病、骨質(zhì)疏松癥等疾病的發(fā)病率與環(huán)境有著密切的關(guān)系[15]。特別是在發(fā)育初期,不利的環(huán)境、 營(yíng)養(yǎng)的缺乏都有可能導(dǎo)致出生低體重、早產(chǎn)、胎兒發(fā)育不成熟等[16]。環(huán)境與DNA甲基化的關(guān)系一旦建立,將為環(huán)境射線暴露與癌癥發(fā)生提供依據(jù)[17]。
環(huán)境污染等不利因素均有可能增加基因的不穩(wěn)定性,每個(gè)人對(duì)環(huán)境和飲食的敏感性可因先天遺傳不同而不同,環(huán)境因素與個(gè)體遺傳共同作用,決定潛在表觀遺傳疾病的危險(xiǎn)性。有人推測(cè)上述因素肯定會(huì)在我們基因組上遺留下微量的基因表遺傳學(xué)痕跡[1]。隨著年齡增長(zhǎng),DNA甲基化等化學(xué)修飾改變也在長(zhǎng)時(shí)間中錯(cuò)誤積累,這也有助于解釋為什么很多疾病總是在人進(jìn)入老年后才發(fā)生。由此可見,如果改變不良生活習(xí)慣、減少環(huán)境污染,都有可能降低表觀遺傳疾病的發(fā)病率。因此研究環(huán)境與表觀遺傳改變的關(guān)系對(duì)于預(yù)防和治療人類疾病都有著重要的意義。
3 表觀遺傳學(xué)藥物
人類許多疾病都可能具有表觀遺傳學(xué)的改變,表觀遺傳學(xué)治療研究如火如荼。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多藥物可以通過改變DNA甲基化模式或進(jìn)行組蛋白的修飾等來治療疾病。目前,很多藥物處于研制階段,盡管其有效性尚未得到充分證實(shí),但給癌癥、精神疾病以及其他復(fù)雜的疾病的治療帶來了希望。
3.1 組蛋白去乙?;敢种苿?/p>
目前發(fā)現(xiàn)的組蛋白去乙?;敢种苿?HDAC Inhibitor)有近百種。其中FK228主要作用機(jī)制是抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)組蛋白去乙?;?HDAC)活性,引起乙?;M蛋白的積聚,從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、促進(jìn)細(xì)胞凋亡或分化等作用[18]。FK228單獨(dú)用藥或與其他藥物或方法聯(lián)合應(yīng)用表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用,同時(shí)還可阻礙血管生成,具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、逆轉(zhuǎn)耐藥性、調(diào)節(jié)免疫力等作用。FK228還具有治療炎癥、免疫性疾病、視網(wǎng)膜新生血管疾病及神經(jīng)系統(tǒng)等多種疾病的藥理學(xué)作用。
3.2 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑
核苷類DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑作用機(jī)理是在體內(nèi)通過代謝形成三磷酸脫氧核苷,在DNA復(fù)制過程中代替胞嘧啶,與DNMTs具有很強(qiáng)的結(jié)合力。核苷類似物5氮雜胞苷(5azacytidine)是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的甲基化抑制劑,最初被認(rèn)為是細(xì)胞毒性物質(zhì),隨后發(fā)現(xiàn)它可抑制DNA甲基化和使沉默基因獲得轉(zhuǎn)錄性,用于治療高甲基化的骨髓增生異常綜合征,低劑量治療白血病。其他核苷類DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑有5氮2脫氧核苷(5aza2′deoxycytidine),Zebularine(5azacytidine的衍生物)[19],5Fluoro2′deoxycytidine,RG108,Procainamide,Psammaplins(4aminobenzoic acid衍生物),MG98(寡聚核苷酸)等。DNA甲基化抑制劑Procainamide可用于抗心律失常。另外在茶葉和海藻中提取的EGCG也顯示具有體外活性。臨床中應(yīng)用反義寡核苷酸對(duì)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行抑制正在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
3.3 聯(lián)合治療
DNA甲基化抑制劑與HDAC抑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療疾病可能具有協(xié)同作用。進(jìn)行表觀修飾治療后的細(xì)胞可能對(duì)于化療、干擾素、免疫治療更具有敏感性。在癌癥的治療方面,應(yīng)當(dāng)包括遺傳治療和表觀遺傳治療兩個(gè)方面,同時(shí)運(yùn)用兩種或兩種以上表觀修飾的方法對(duì)病人進(jìn)行治療對(duì)人類疾病意義重大。
3.4 其他方法
人胚胎干細(xì)胞保留有正?;蛴∮?,這些干細(xì)胞可能具有治療意義[20]。另外,在女性細(xì)胞中非活性的X染色體中存在正常的野生型基因,如果選擇正確的靶點(diǎn),就有可能激活這個(gè)正常但是未被利用的野生型基因,從而對(duì)其進(jìn)行基因治療。有報(bào)道[21]運(yùn)用RNAi技術(shù)沉默胰島β細(xì)胞相關(guān)基因,抑制胰島淀粉樣形成可能用來治療糖尿病。短鏈脂肪酸(SCFAs)丙戊酸鈉用于抗癲癇,丁酸可用來治療結(jié)腸癌[22]等。siRNA可在外來核酸的誘導(dǎo)下產(chǎn)生,通過RNA干擾(RNAi)清除外來核酸,對(duì)預(yù)防傳染病有重要作用。目前,RNA干擾已大量應(yīng)用于包括腫瘤在內(nèi)的疾病研究,為一些重大疾病的治療帶來了新的希望。
4 結(jié) 語
從表觀遺傳學(xué)提出到現(xiàn)在,人們對(duì)表觀遺傳學(xué)與人類疾病的發(fā)生有了更深入的認(rèn)識(shí)。人類表觀基因組計(jì)劃(human epigenome proiect,HEP)已經(jīng)于2003年開始實(shí)施,其目的是要繪制出不同組織類型和疾病狀態(tài)下的人類基因組甲基化可變位點(diǎn)(methylation variable position ,MVP)圖譜。這項(xiàng)計(jì)劃可以進(jìn)一步加深研究者對(duì)于人類基因組的認(rèn)識(shí),為表觀遺傳學(xué)方法治療人類復(fù)雜疾病提供藍(lán)圖[1]。但是,表觀遺傳學(xué)與人類生物學(xué)行為(臨床表型)有密切關(guān)系,人類對(duì)表觀遺傳學(xué)在疾病中的角色研究還處于初級(jí)階段。應(yīng)更進(jìn)一步研究表觀遺傳學(xué)機(jī)制、基因表達(dá)以及與環(huán)境變化的關(guān)系,有效減少表觀遺傳疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),努力探索這片造福人類的前沿領(lǐng)域。
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如果故事就這么結(jié)束了,那實(shí)在是一個(gè)嗨皮的結(jié)局。事實(shí)是,這個(gè)故事有一個(gè)令人不可思議的插曲,那就是――這對(duì)黑人夫婦生下了金發(fā)碧眼白皮膚的孩子──他們的白娃娃。
什么?黑人生出了白人?不可能吧?
當(dāng)您的腦中閃出這樣的想法的時(shí)候,筆者要鄭重地告訴您,這故事不但是可能的,而且還是有據(jù)可查的:2010年,英國的Ben夫婦就是這個(gè)故事的主角;更為驚奇的是,2011年,還是在英國,又有一對(duì)黑人夫婦生出了金發(fā)碧眼的娃娃……
故事的真實(shí)性是確鑿無疑了。在驚訝之余,可能不少讀者心中已經(jīng)開始長(zhǎng)草,有一種按耐不住的期待,并可能就此浮想聯(lián)翩……
好吧,讓我們來設(shè)想一下,情節(jié)應(yīng)該怎么發(fā)展吧!
隱藏著一段婚外情?
黑人男子頭上長(zhǎng)出綠色的草、戴上綠色的帽子,同時(shí)某白人第三者應(yīng)該浮出水面承擔(dān)起孩子親生父親的角色?
可惜,沒有這樣的角色安排……
如果是黑白混血的話,孩子的皮膚不可能是“白色”的。正如我們把半杯牛奶倒入半杯清咖啡中,產(chǎn)品是“拿鐵”而不可能是椰汁──人類的基因遺傳從某個(gè)角度上來說也是如此。
在這個(gè)故事中,黑人男子也相信他妻子對(duì)于愛情的忠貞(妻子更是一再表態(tài)自己絕無三俗的事情發(fā)生);最重要最重要的是,基因監(jiān)測(cè)結(jié)果果然告訴眾人:這孩子就是這對(duì)黑人夫妻的沒跑兒!因此,這個(gè)“第三者”的可能性被排除了。
有一段上一代的孽緣?
夫妻雙方的父母或者父母的父母什么的,曾經(jīng)在那個(gè)激情燃燒的歲月為種族大團(tuán)結(jié)貢獻(xiàn)了自己的力量,從而悄悄地帶入了白人的基因?
如果是這樣,如上所述,既然上幾代人就混上了,那么越往里面加清咖啡,顏色應(yīng)該越深,而在這時(shí)候,為什么突然全都成了白色?
由于皮膚膚色是多個(gè)基因控制的,一個(gè)混血兒的后代要完全只攜帶白膚色的基因,概率實(shí)在太小。
而且,這對(duì)黑人夫婦雙方都對(duì)自己的家譜做了詳細(xì)的“翻舊賬”,結(jié)果發(fā)現(xiàn),六代祖宗以內(nèi)都是清一色的黑人,真的是足夠“根正苗黑”。
孽緣的故事也被槍斃。大家還是拋棄三角戀、婚外情以及種種不切實(shí)際的三俗的想法吧。
孩子會(huì)不會(huì)是得了什么???譬如白化病。
何謂白化病呢?這是一種較常見的皮膚及其附屬器官黑色素缺乏所引起的疾病,由于先天性黑色素合成發(fā)生障礙所導(dǎo)致的遺傳病。如果黑人得了白化病,不也就黃頭發(fā)白皮膚了么?
但是,白化病患兒的表現(xiàn)和這個(gè)娃娃相去甚遠(yuǎn)。白化病的典型表現(xiàn)之一就是“畏光”,眼睛總是瞇著;再看看照片中的白娃娃:眼睛睜得大大的,實(shí)在不像是白化病患兒。更為確鑿的是,基因檢查的結(jié)果一方面確認(rèn)了白娃娃與父母的親子關(guān)系,另一方面還同時(shí)排除了白化病的可能。
既然這也不可能,那也不可能,那到底是怎么回事呢?
有的科學(xué)家說,這可能是基因突變;也有遺傳學(xué)家說,這可能是表觀遺傳對(duì)于基因的修飾作用導(dǎo)致的。
那么,什么是基因突變,什么又是表觀遺傳呢?
給我一個(gè)工廠
給我一個(gè)工廠,我給您解釋什么叫做遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)。
如果有一天,工業(yè)學(xué)家和遺傳學(xué)家的記憶發(fā)生了交換,那么我們“人”就從此被命名為“工廠”,“人體組織”改名為“車間”,而“細(xì)胞”則成了生產(chǎn)線上的“員工”的新名字。我們的新故事也由此展開……
人類的基因組是一本說明書,按照上面的說明去一步步制作,就能夠得到產(chǎn)物(蛋白質(zhì))。DNA序列就像是鋼筆寫上去的說明書正文,擦不掉,也很難改動(dòng);表觀遺傳學(xué)修飾更像是一支鉛筆,它可以給正文添加注解,并且,如果有橡皮的話就可以擦掉。鋼筆的墨水在這里就是核苷酸(DNA最基本的組成單位),那么鉛筆芯是什么呢?是甲基、乙?;?。DNA的甲基化,組蛋白的乙?;褪亲畛R姷谋碛^遺傳學(xué)修飾方式。
突變的發(fā)生
在制作產(chǎn)品的過程中,正文和注解都是正確的,那么得到的產(chǎn)品也就是合格的。如果正文寫錯(cuò)(突變)了,那產(chǎn)品就會(huì)有問題;但即使正文沒問題,注解寫錯(cuò)了(例如在關(guān)鍵步驟上寫了“忽略此步驟”的注解),那么最后得到的產(chǎn)品也有可能是不合格的,這就是所謂的“表觀突變”;不過還有種可能,正文有問題,但是注解指出了錯(cuò)誤并且把錯(cuò)誤部分隱去,這樣就依然能夠避免不合格的產(chǎn)品流入市場(chǎng)。
不同工廠的說明書各不相同,正如不同人之間的基因存在著很大的差異;同一個(gè)工廠里不同車間乃至不同的員工手中的說明書是一樣的,但每個(gè)員工接收到的外部信息不同,因此,他們用鉛筆寫上去的注解也不相同──不同組織,不同細(xì)胞之間,表觀修飾的位點(diǎn)、程度大不一樣。
并且,同一個(gè)員工的說明書上面的注解,也會(huì)隨著員工對(duì)于工作的理解和體會(huì)而發(fā)生變化,涂涂改改是很正常的事情──表觀遺傳的修飾作用在細(xì)胞內(nèi)時(shí)刻發(fā)生著變化。
基因突變的遺傳
當(dāng)兩個(gè)工廠想蓋一個(gè)新工廠(生孩子)的時(shí)候,他們會(huì)找來一個(gè)員工,并且把兩個(gè)工廠的說明書各撕下一半(減數(shù)分裂),給那名員工重新用鋼筆謄抄作為新工廠的說明書(受精)。一般而言,謄抄的絕大部分內(nèi)容是正確的,但也難免出錯(cuò),例如寫錯(cuò)字(單個(gè)堿基變異)、漏抄(堿基乃至片段缺失),甚至裝訂錯(cuò)誤(染色體?。┑?。如果這些錯(cuò)誤沒有被及時(shí)發(fā)現(xiàn)和糾正,那么在新工廠的說明書里面,這些謬誤也就白紙黑字無法更改了。
我們故事中的那對(duì)黑人夫婦的白娃娃,就有可能是在謄抄的時(shí)候,把和膚色相關(guān)的段落抄錯(cuò)了,結(jié)果把清咖啡做成了純牛奶……
科學(xué)家們確實(shí)找到了與膚色密切相關(guān)的基因。SLC24A5基因在非洲人種中分布很廣泛;但是對(duì)歐洲白種人而言,含有這種基因的人卻十分罕見。由于這種基因和色素沉著有關(guān),因此,如果該基因發(fā)生突變,那么就有可能會(huì)導(dǎo)致色素缺失,黑人生出白娃娃也不是不可能!
在傳統(tǒng)遺傳學(xué)時(shí)代,可能這樣的解釋已經(jīng)能夠回答很多遺傳現(xiàn)象,甚至與疾病相關(guān)的問題了,但是在表觀遺傳學(xué)時(shí)代,無數(shù)的科學(xué)家以及圍觀群眾都會(huì)問一個(gè)問題:如果基因的變異是可遺傳給后代的,那么表觀遺傳對(duì)于基因的修飾能否隨著基因一起傳給后代呢?在我們的故事中可以作如下翻譯:如果鋼筆寫下的說明書正文可以傳給新蓋的工廠,那么鉛筆寫上去的注解,能否也隨著說明書的延續(xù)而繼續(xù)在新工廠中有所體現(xiàn)呢?
表觀突變的遺傳
一些臨床病例證實(shí)了表觀修飾的可遺傳性:兩個(gè)兒子都從母親那里遺傳得到了同樣的某個(gè)等位基因(同樣的說明書正文),但是其中一個(gè)兒子遺傳了母親的表觀突變(他把注解也抄上去了),另一個(gè)孩子卻沒有(謄抄的時(shí)候用橡皮把注解給擦掉了)。但表觀突變的后代遺傳并不像基因的遺傳那樣附合傳統(tǒng)遺傳學(xué)定律,它具有很大的不確定性,并且還具有十分顯著的性別差異,進(jìn)一步的研究正在逐步揭開謎團(tuán)。
我們故事中的白娃娃有沒有可能也是因?yàn)楸碛^遺傳的修飾作用,導(dǎo)致了膚色的改變呢?有可能。他也可能是在揣摩父母給他的說明書的時(shí)候理解錯(cuò)誤,填上了錯(cuò)誤的注解,于是,最終導(dǎo)致了他膚色的改變……但是,如果要證明這個(gè)假設(shè),則需要對(duì)白娃娃的皮膚細(xì)胞(尤其是色素細(xì)胞)進(jìn)行相關(guān)甲基化檢查。
表觀遺傳與疾病
那么甲基化能在多大程度上發(fā)揮作用呢?它與人類的健康有什么關(guān)系呢?
“白娃娃的膚色是由于表觀修飾導(dǎo)致”,如果說這僅僅停留在“假設(shè)”的水平,那么,有沒有更多的臨床證據(jù)能夠告訴我們,它的作用究竟有多大呢?
曾經(jīng)有一個(gè)說法:疾病是外界環(huán)境和個(gè)體基因共同作用的結(jié)果。在表觀遺傳學(xué)時(shí)代,這個(gè)說法可以改成:大多疾病是表觀遺傳和基因共同作用的結(jié)果。
舉例來說,關(guān)于出生缺陷(神經(jīng)管缺陷)的現(xiàn)代研究表明,孕婦妊娠期葉酸的補(bǔ)充不足是一個(gè)很大的誘因,而葉酸在體內(nèi)代謝時(shí)對(duì)于提供活性的甲基有著重要的作用,葉酸的缺乏將直接導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)甲基化反應(yīng)受到抑制。
還有很多常見的疾病與DNA甲基化有著密切聯(lián)系,例如抑郁、孤獨(dú)癥等,并且更值得注意的是,這些疾病本身并不影響生育,因而基因的表觀修飾可能遺傳給下一代。
表觀遺傳學(xué)時(shí)代已經(jīng)到來
教學(xué)過程中經(jīng)典理論教學(xué)與專題討論課教學(xué)這兩條主線需要相互配合,相得彰宜。因此,對(duì)于文獻(xiàn)專題的選則應(yīng)當(dāng)把握三個(gè)原則:所選文獻(xiàn)專題確系當(dāng)今醫(yī)學(xué)、生命科學(xué)研究領(lǐng)域的前沿與熱點(diǎn)問題(高于課本);專題與經(jīng)典理論相聯(lián)系(不脫離課本);專題內(nèi)容為教學(xué)過程中學(xué)生興趣較濃、質(zhì)疑較多而課本講授深度有限的內(nèi)容(符合學(xué)生興趣)。在一門課程教學(xué)的具體實(shí)施中,根據(jù)以上三個(gè)原則,由教學(xué)組全體教師共同擬定4-5個(gè)文獻(xiàn)專題,而后在國際權(quán)威科學(xué)雜志如《自然》、《科學(xué)》及《細(xì)胞》上就每一個(gè)專題選擇近年來發(fā)表的5篇文獻(xiàn),并指定各專題的輔導(dǎo)教師。文獻(xiàn)內(nèi)容以能夠體現(xiàn)該專題重要科學(xué)概念、里程碑式科學(xué)發(fā)現(xiàn)及先進(jìn)的研究技術(shù)方法為標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)選定后,由學(xué)生依據(jù)自身興趣自主選擇,就某一專題形成興趣小組。經(jīng)過一段時(shí)期的分組學(xué)習(xí)及教師輔導(dǎo),最終由每個(gè)小組推選兩名報(bào)告人,在本專題內(nèi)選定兩篇精讀文獻(xiàn),以科研論文討論的形式進(jìn)行學(xué)生課堂匯報(bào)。例如在《分子遺傳學(xué)》的理論教學(xué)中,講授了“表觀遺傳學(xué)”內(nèi)容,但囿于課本內(nèi)容的深度及課時(shí)數(shù),僅介紹了其基本概念和發(fā)展簡(jiǎn)史。然而,學(xué)生在課后提問中表現(xiàn)出強(qiáng)烈興趣,該專題也無疑是當(dāng)今生命科學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究問題。
2學(xué)生課堂匯報(bào)
學(xué)生課堂匯報(bào)安排在復(fù)習(xí)指導(dǎo)課之前1-2周,讓學(xué)生在結(jié)束文獻(xiàn)精讀訓(xùn)練后,轉(zhuǎn)而全身心投入復(fù)習(xí)考試過程。匯報(bào)課由主講教師主持,學(xué)生代表依次上臺(tái),以幻燈為輔助進(jìn)行匯報(bào)陳述,教研室主任、教授及教學(xué)組全體教師共同參與討論,并給予點(diǎn)評(píng)。以上述表觀遺傳學(xué)文章為例,學(xué)生代表先介紹了完成該研究工作的美國研究小組,而后介紹了與課題密切相關(guān)的研究背景:組蛋白(Histone,H)泛素化與組蛋白甲基化,與理論課上講授的基本概念密切相關(guān)。作者在《分子遺傳學(xué)》的DNA結(jié)構(gòu)中講過,一個(gè)核小體由兩個(gè)H2A,兩個(gè)H2B,兩個(gè)H3,兩個(gè)H4組成的八聚體和147個(gè)堿基(bp)纏繞在外面的DNA組成。在哺乳動(dòng)物基因組中,組成核小體的組蛋白游離在外的N-端可以受到乙?;?,甲基化,磷酸化,泛素化等修飾,從而影響基因的轉(zhuǎn)錄活性。而本篇文獻(xiàn)則重點(diǎn)討論H2B泛素化與H3甲基化之間的關(guān)系。在對(duì)研究結(jié)果的講解中,學(xué)生用逐步深入的科學(xué)問題作為邏輯主線,體現(xiàn)出文章作者的科學(xué)研究思路。作者首先根據(jù)H2B泛素化影響H3甲基化這一保守的生物現(xiàn)象,提出了三種假說:①調(diào)節(jié)泛素化的Rad6復(fù)合物可影響調(diào)節(jié)甲基化的COMPASS復(fù)合物中Set1組分的活性;②Rad6復(fù)合物可影響COMPASS復(fù)合物中其它組分的活性;③Rad6復(fù)合物影響COMPASS復(fù)合物中各組分的組裝、穩(wěn)定性及活性。而后,作者采用酵母Rad6突變體與野生型相對(duì)照,利用色譜分析、蛋白雙向電泳、染色質(zhì)免疫共沉淀等生物技術(shù),對(duì)三種假說依次進(jìn)行驗(yàn)證和排除,最終揭示Rad6復(fù)合物通過影響COMPASS復(fù)合物中Csp35這一關(guān)鍵組分與染色質(zhì)的結(jié)合,實(shí)現(xiàn)H2B泛素化對(duì)H3甲基化的調(diào)控作用。通過文獻(xiàn)精讀,學(xué)生從表觀遺傳學(xué)的基本概念(如組蛋白甲基化、泛素化)出發(fā),進(jìn)入到基本而又深刻的科學(xué)問題,了解到上述確切的科學(xué)研究結(jié)論,以及尋找科學(xué)結(jié)論所需的生物技術(shù)方法。這個(gè)學(xué)習(xí)過程,在引申了經(jīng)典理論知識(shí)的同時(shí),教會(huì)了學(xué)生自主學(xué)習(xí)前沿知識(shí)的方法,有效地培養(yǎng)了本科學(xué)生的科學(xué)研究素質(zhì)。
3文獻(xiàn)討論、點(diǎn)評(píng)
在文獻(xiàn)討論過程中,鼓勵(lì)學(xué)生最大限度的發(fā)揮主動(dòng)性與創(chuàng)造力,發(fā)表自己的見解。以上述表觀遺傳學(xué)文章為例,H2B泛素化對(duì)于H3甲基化的影響不僅存在于第4位賴氨酸上(H3K4),也存在于第79位賴氨酸上,而該文獻(xiàn)的研究對(duì)象僅限于前者。有學(xué)生在完成文獻(xiàn)精讀后,就H2B泛素化對(duì)H3K79甲基化的影響機(jī)制提出了自己的假說。教師對(duì)于有獨(dú)到見解,甚至能提出假說的學(xué)生給予高度贊揚(yáng),并鼓勵(lì)其撰寫科學(xué)假說論文,進(jìn)一步鍛煉自己的科研素質(zhì)。在每一名學(xué)生的匯報(bào)及討論結(jié)束后,教研室主任、教授給予點(diǎn)評(píng),在肯定其優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)指出存在的問題和不足。問題通常表現(xiàn)在背景知識(shí)介紹不充分、邏輯主線不明晰、以及研究方法講解不清等方面。
4結(jié)語
【關(guān)鍵詞】早期經(jīng)驗(yàn);幼兒;表觀遺傳學(xué);大腦結(jié)構(gòu)發(fā)育
【中圖分類號(hào)】G610 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004-4604(2017)03-0027-06
科學(xué)家發(fā)現(xiàn),在基因組中除DNA和RNA序列外,還存在其他能夠調(diào)控基因的信息。雖然這些信息無法改變基因序列,但可以通過其他方式影響和調(diào)節(jié)遺傳基因的功能和特性,并通過發(fā)育和細(xì)胞增殖過程穩(wěn)定傳遞這些功能和特性,這就是表觀遺傳。表觀遺傳學(xué)是研究在基因DNA序列不發(fā)生改變的情況下,基因表達(dá)的可遺傳變化。換言之,可將其理解為環(huán)境因素與遺傳因素之間的相互作用,即生活環(huán)境與經(jīng)驗(yàn)對(duì)個(gè)體基因表達(dá)的影響??茖W(xué)家運(yùn)用表觀遺傳學(xué)來解釋為何環(huán)境、飲食等外在因素可以改變生物體的表現(xiàn)型,甚至改變基因型。
大腦發(fā)育對(duì)早期經(jīng)驗(yàn)和環(huán)境非常敏感,其結(jié)構(gòu)的成熟和基礎(chǔ)功能的好壞取決于發(fā)育時(shí)期的主觀和客觀環(huán)境。生理活動(dòng)創(chuàng)造的經(jīng)驗(yàn)會(huì)強(qiáng)烈影響大腦的結(jié)構(gòu),也極大地影響著由基因調(diào)控的神經(jīng)細(xì)胞的化學(xué)變化?!?〕研究顯示,有早期不良經(jīng)驗(yàn)的兒童在大腦容量、大腦皮層發(fā)育和大腦結(jié)構(gòu)方面都與無早期不良經(jīng)驗(yàn)的兒童有著顯著差異?!?〕生理活動(dòng)創(chuàng)造的經(jīng)驗(yàn)會(huì)導(dǎo)致表觀遺傳的變化,控制神經(jīng)細(xì)胞中基因的表達(dá)?!?〕早期經(jīng)驗(yàn)對(duì)幼兒大腦結(jié)構(gòu)發(fā)育的影響詳述如下。
一、社會(huì)信息獲得
幼兒與撫養(yǎng)者的交流,是其社會(huì)性發(fā)展的重要途徑之一。幼兒通過與撫養(yǎng)者交流來獲得社會(huì)信息,并逐漸學(xué)會(huì)情緒辨別。研究表明,幼兒在出生后的0~3個(gè)月里就已經(jīng)形成社會(huì)和情緒腦機(jī)制的核心腦區(qū),〔4〕且在此后的一段時(shí)間里會(huì)繼續(xù)發(fā)生改變。
幼兒對(duì)外界刺激的學(xué)習(xí)可以促進(jìn)大腦高級(jí)功能的發(fā)育。例如,觀察卡通面孔或類似視覺組合符號(hào),能夠激活右半球,有利于幼兒腦內(nèi)視覺系統(tǒng)與邊緣系統(tǒng)的整合?!?〕這種整合可以促進(jìn)幼兒情緒能力及處理其他視覺刺激類型能力的發(fā)展?!?〕同時(shí),兒童期是大腦網(wǎng)絡(luò)區(qū)域合作和功能連通性發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期。神經(jīng)連通性方面的缺陷對(duì)于解釋學(xué)習(xí)困難和自閉癥有重要意義?!?〕
二、師幼關(guān)系
新近的科學(xué)研究揭示了情感發(fā)展依賴于多個(gè)腦區(qū)中復(fù)雜的神經(jīng)回路的形成、成熟和相互關(guān)聯(lián),包括前額葉皮層、邊緣系統(tǒng)、基底前腦、杏仁核、下丘腦和腦干等。這些包含了情感調(diào)節(jié)的腦回路又和那些與“執(zhí)行功能”(如計(jì)劃、判斷和決策等)相關(guān)的腦回路相互影響。良好的情感會(huì)增強(qiáng)執(zhí)行功能,反之則會(huì)削弱?!?〕隨著幼兒的發(fā)展,其情感經(jīng)驗(yàn)會(huì)被逐漸內(nèi)化到其大腦結(jié)構(gòu)之中。
研究發(fā)現(xiàn),幼兒與教師之間安全的依戀關(guān)系,能促進(jìn)其認(rèn)知發(fā)展,提高其注意能力和閱讀技能。若幼兒與教師沒有建立正常的依戀關(guān)系,則會(huì)影響其認(rèn)知發(fā)展。例如,未與教師建立正常依戀關(guān)系的幼兒往往表現(xiàn)出較弱的口頭表達(dá)能力、計(jì)算能力和言語理解能力,且在總體學(xué)術(shù)成就上落后于師幼間依戀關(guān)系良好的幼兒?!?〕教師的情感支持會(huì)對(duì)幼兒的大腦發(fā)育造成影響。對(duì)幼兒唾液中的皮質(zhì)醇含量和α-淀粉酶測(cè)定發(fā)現(xiàn),較低教師情感支持的幼兒可能處于慢性應(yīng)激狀態(tài),其HPA軸(下丘腦-垂體-腎上腺軸)與交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)均比有較高教師情感支持的幼兒強(qiáng),顯示其緊張和壓力程度較后者高?!?0〕
三、撫養(yǎng)者抑郁
撫養(yǎng)者抑郁會(huì)影響親子關(guān)系,危害幼兒的健康成長(zhǎng),尤其是長(zhǎng)期和嚴(yán)重的母親抑郁。
幼兒與成人之間的互動(dòng),就像乒乓球中的發(fā)球和接球,是經(jīng)驗(yàn)積累的有效途徑?!?1〕例如,當(dāng)嬰兒牙牙學(xué)語時(shí),成人用眼神、手勢(shì)或語言予以恰當(dāng)回應(yīng),這將會(huì)讓嬰兒在大腦中建立相應(yīng)鏈接,從而達(dá)到支持和強(qiáng)化其交流和社會(huì)技能發(fā)展的目的。一旦抑郁影響了撫養(yǎng)者為嬰幼兒及時(shí)提供恰當(dāng)回應(yīng)的能力,嬰兒大腦中本該形成的鏈接將無法建立??梢哉f,是否生活在一個(gè)能夠得到恰當(dāng)回應(yīng)的環(huán)境里,決定了嬰幼兒大腦結(jié)構(gòu)發(fā)展的強(qiáng)弱,這是個(gè)體以后學(xué)習(xí)和行為發(fā)展的基礎(chǔ)。
神經(jīng)科學(xué)研究表明,當(dāng)母親有慢性抑郁癥時(shí),會(huì)通過兩種病態(tài)的養(yǎng)育模式破壞親子間的“發(fā)球和接球互動(dòng)”:敵意-侵入模式和脫離-沉默模式?!?2〕處于敵意或侵入狀態(tài)的母親看似在以某種方式“發(fā)球”,卻會(huì)使幼兒的“接球”變得困難。相反,若母親是脫離和撤退的,幼兒則會(huì)成為發(fā)球者,而母親卻沒有接球。在以上兩種情況中,患抑郁癥的母親都不能為幼兒提供積極、和諧的互動(dòng),將對(duì)幼兒的大腦結(jié)構(gòu)發(fā)展產(chǎn)生不利影響。一旦親子間建立起的是一種消極互動(dòng),即使隨后母親的抑郁情緒有所改善,這種互動(dòng)模式也將持續(xù),并可能使幼兒和其他重要成人間也產(chǎn)生消極的互動(dòng)?!?3〕
除母親等撫養(yǎng)者外,幼兒園教師作為幼兒在幼兒園的主要接觸者,其抑郁也會(huì)對(duì)幼兒的大腦結(jié)構(gòu)發(fā)育造成顯著影響。研究表明,教師的抑郁程度與幼兒在園內(nèi)表現(xiàn)出的行為問題次數(shù)呈顯著正相關(guān)?!?4〕
四、虐待與忽視
嬰兒在6~12個(gè)月時(shí)就有了恐懼體驗(yàn)并具有將恐懼從其他情緒中區(qū)分開來的能力。如果幼兒生長(zhǎng)在父母有心理健康問題、藥物濫用、家庭暴力或社區(qū)暴力的環(huán)境中,又或初入幼兒園時(shí)適應(yīng)困難,但被幼兒園教師忽視、責(zé)罵等,都會(huì)使幼兒出現(xiàn)持續(xù)恐懼和焦慮情緒,情感發(fā)展會(huì)受到很大威脅?!?5〕研究表明,消極經(jīng)驗(yàn),如虐待和暴力等,會(huì)導(dǎo)致幼兒產(chǎn)生恐懼和慢性焦慮情緒。如若這種壓力反應(yīng)系統(tǒng)長(zhǎng)期被激活,會(huì)導(dǎo)致其恐懼和慢性焦慮情緒過載。幼年的持久恐懼和慢性焦慮可以通過擾亂大腦的發(fā)展架構(gòu)而造成終身的不良后果?!?6〕持續(xù)恐懼和焦慮還會(huì)削弱幼兒感知和回應(yīng)威脅的能力,使其失去區(qū)分安全和危險(xiǎn)的能力,嚴(yán)重的焦慮和恐懼還會(huì)影響幼兒的學(xué)習(xí)能力和執(zhí)行功能發(fā)展。
1.虐待
幼兒遭遇的虐待主要有:(1)身體虐待,如毆打、體罰。(2)精神虐待,如言語攻擊。(3)待。任何類型的虐待都會(huì)對(duì)幼兒的大腦發(fā)育帶來負(fù)面影響,如家庭暴力、社區(qū)暴力和幼兒園虐待等。
在教師辱罵中成長(zhǎng)的幼兒,其表情加工能力往往出現(xiàn)異常,對(duì)負(fù)性情緒更加敏感。幼兒和易怒、有攻擊性的撫養(yǎng)者或教育者互動(dòng),容易產(chǎn)生恐懼和焦慮情緒,可能導(dǎo)致潛在的應(yīng)激有害化學(xué)物質(zhì)增加?!?7〕這種反復(fù)出現(xiàn)的生理反應(yīng)不僅會(huì)影響幼兒大腦發(fā)育,阻滯幼兒的學(xué)習(xí)能力發(fā)展,增加情感障礙的風(fēng)險(xiǎn),〔18〕而且可能造成器質(zhì)性、生理功能性損傷,導(dǎo)致幼兒情緒緊張、認(rèn)知功能低下,出現(xiàn)心理障礙?!?9〕對(duì)遭遇過待或有其他童年受虐待經(jīng)驗(yàn)的兒童進(jìn)行的磁共振掃描發(fā)現(xiàn),其海馬、胼胝體及額葉的體積減小,這些腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的改變會(huì)影響兒童的學(xué)習(xí)、記憶、情緒控制、同伴交往及左右半球的信息傳遞?!?0〕
研究者對(duì)虐待影響大腦發(fā)育的原因做了解釋:虐待導(dǎo)致幼兒長(zhǎng)期處于高壓狀態(tài),造成有關(guān)焦慮反應(yīng)和恐懼反應(yīng)的神經(jīng)回路和相關(guān)腦區(qū)被經(jīng)常激活,使得這些神經(jīng)回路和腦區(qū)過度發(fā)育,而其他功能的神經(jīng)回路和腦區(qū)則出現(xiàn)發(fā)展延緩現(xiàn)象?!?1〕同時(shí),虐待還會(huì)導(dǎo)致皮質(zhì)醇受體的數(shù)量減少,致使下丘腦和垂體收到的反饋信息減少,增加了促皮質(zhì)素釋放因子(CRF)的釋放,延長(zhǎng)了壓力反應(yīng)?!?2〕
有童年受虐待經(jīng)驗(yàn)的父母在養(yǎng)育子女時(shí)常會(huì)表現(xiàn)出虐待行為。研究發(fā)現(xiàn),有兒童期受虐待驗(yàn)的成年人右側(cè)腹外側(cè)前額葉體積較小,且功能受到損害,導(dǎo)致這些成人容易出現(xiàn)情緒失調(diào)和攻擊性,增加出現(xiàn)虐待行為的概率?!?3〕
2.忽視
忽視是指照看者對(duì)幼兒缺少照看,包括缺乏對(duì)幼兒健康和教育的關(guān)注、缺乏情感支持、無視幼兒生理需求的滿足及危險(xiǎn)的防護(hù)等?!?4〕忽視現(xiàn)象不僅會(huì)發(fā)生在家庭中,幼兒園里也會(huì)產(chǎn)生不同程度的忽視問題。研究表明,忽視對(duì)幼兒造成的心理傷害并不亞于其他形式的虐待,其“潛在影響可能是由長(zhǎng)期的、彌漫性的、自然的疏忽而產(chǎn)生的。它可能反映出整個(gè)家庭、幼兒園功能紊亂的一般性水平”?!?5〕
忽視可能會(huì)導(dǎo)致幼兒大腦器質(zhì)性的損傷,同時(shí)被忽視的經(jīng)驗(yàn)會(huì)導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)異常,如造成胼胝體縮小?!?6〕Perry 等人發(fā)現(xiàn),受忽視幼兒會(huì)出現(xiàn)大腦腦室增大及皮層萎縮現(xiàn)象?!?7〕遭受嚴(yán)重忽視的幼兒,其大腦皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)及中腦的結(jié)構(gòu)會(huì)出現(xiàn)發(fā)育異常,全腦明顯小于正常幼兒?!?8〕這些被忽視的幼兒對(duì)負(fù)性情緒更加敏感,并缺乏情緒控制技巧?!?9〕一些因?yàn)楸缓鲆暥馐莛囸I、寒冷的幼兒,因?yàn)樾枰芯﹃P(guān)注自己的生存情況而導(dǎo)致壓力反應(yīng)系統(tǒng)發(fā)育異常,進(jìn)而造成學(xué)習(xí)、記憶、情緒認(rèn)知等能力的受損?!?0〕
五、幼兒學(xué)習(xí)和游戲經(jīng)驗(yàn)
重復(fù)高度緊張的經(jīng)驗(yàn)會(huì)導(dǎo)致表觀遺傳的變化,從而損傷逆境管理系統(tǒng)。而積極的環(huán)境和豐富的學(xué)習(xí)經(jīng)驗(yàn)則會(huì)使個(gè)體產(chǎn)生積極的表觀遺傳標(biāo)記,激活基因潛力。積極學(xué)習(xí)經(jīng)驗(yàn)會(huì)刺激與激活大腦語言、記憶等回路,進(jìn)而促使表觀遺傳變化,提高學(xué)習(xí)能力。例如,有關(guān)幼兒語言學(xué)習(xí)的研究發(fā)現(xiàn),語言是大腦不同系統(tǒng)協(xié)作的共同機(jī)能,幼兒在1~3歲時(shí)語法信息加工能力的不斷提高會(huì)促使大腦左半球后部得到更好的發(fā)展?!?1〕幼兒早期接受藝術(shù)教育也會(huì)刺激大腦突觸發(fā)育并刺激左右半球連接,進(jìn)而促使全腦均衡發(fā)展?!?2〕雖然隨著年齡的增長(zhǎng),新的經(jīng)驗(yàn)會(huì)繼續(xù)改變表觀基因組,但胎兒和嬰兒時(shí)的經(jīng)驗(yàn)可以對(duì)腦部結(jié)構(gòu)產(chǎn)生重大影響并持續(xù)一生?!?3〕個(gè)體的基因表達(dá)實(shí)際上受很多環(huán)境因素的影響。在幼兒的早期發(fā)展中,基因的表達(dá)處于一種不定時(shí)、不定位會(huì)發(fā)生改變的開放性狀態(tài),因而為幼兒提供積極學(xué)習(xí)經(jīng)驗(yàn)是非常必要的。
游戲是幼兒早期的主要活動(dòng)和經(jīng)驗(yàn),是幼兒表達(dá)自我的方式。幼兒通過游戲感知外部世界,并在相互作用中獲得外界的第一手資料。大腦具有高度的經(jīng)驗(yàn)可塑性。游戲可促進(jìn)幼兒音樂、美術(shù)、語言、運(yùn)動(dòng)、思維、執(zhí)行功能等認(rèn)知能力及其對(duì)應(yīng)腦功能的發(fā)展,對(duì)與情緒發(fā)展相關(guān)的神經(jīng)回路的建立也有重要作用。
從表觀遺傳學(xué)視角看,除上述早期經(jīng)驗(yàn)可直接影響大腦結(jié)構(gòu)的發(fā)育外,還有一些因素會(huì)間接影響大腦結(jié)構(gòu)發(fā)育,如家庭貧富、社會(huì)支持、撫養(yǎng)者受教育水平等。
六、對(duì)不良早期經(jīng)驗(yàn)的預(yù)防和干預(yù)
綜上所述,早期經(jīng)驗(yàn)可以修改表觀基因組,影響大腦結(jié)構(gòu)的發(fā)育。積極的早期經(jīng)驗(yàn)有助于大腦結(jié)構(gòu)的發(fā)育和其他社會(huì)能力的發(fā)展。不良的早期經(jīng)驗(yàn)不僅會(huì)損害大腦結(jié)構(gòu)發(fā)育,而且會(huì)影響幼兒的環(huán)境適應(yīng)和人際交往能力,故應(yīng)做好早期預(yù)防和干預(yù)工作,從源頭上阻止不良經(jīng)驗(yàn)對(duì)大腦結(jié)構(gòu)及功能的傷害。此外,以往認(rèn)為不良早期經(jīng)驗(yàn)造成的表觀基因組的改變是永久的,但近來有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,一些類型的表觀遺傳基因在一定情況下能夠逆轉(zhuǎn)?!?4〕這些研究為不良早期經(jīng)驗(yàn)的干預(yù)和治療提供了支持。
1.創(chuàng)建安全友好的居住環(huán)境
在生命早期,慢性和強(qiáng)烈的恐懼會(huì)影響壓力反應(yīng)系統(tǒng)的發(fā)展和情緒記憶的處理。早期暴露于極可怕的事件下(如受虐待等),會(huì)嚴(yán)重影響大腦的發(fā)育。尤其是隨著時(shí)間的推移不斷重復(fù)發(fā)生的可怕事件,很有可能影響幼兒的學(xué)習(xí)、問題解決及與他人交流能力的發(fā)展。因此,為幼兒提供一個(gè)安全友好的居住環(huán)境,讓幼兒遠(yuǎn)離暴力和恐怖事件,有助于幼兒大腦的發(fā)育和學(xué)習(xí)能力的發(fā)展。
2.關(guān)注撫養(yǎng)者的心理健康并為其提供專業(yè)指導(dǎo)
撫養(yǎng)者有嚴(yán)重的心理健康問題,對(duì)幼兒的負(fù)面影響比患有生理疾病的影響更大。有研究表明,母親的抑郁在胎兒出生前就會(huì)影響胎兒的大腦發(fā)育。抑郁的母親在懷孕期間會(huì)產(chǎn)生高水平的應(yīng)激化學(xué)物質(zhì),減緩胎兒生長(zhǎng)并增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn),降低胎兒出生后的免疫功能?!?5〕因此,要更多關(guān)注撫養(yǎng)者的心理健康,對(duì)已有問題進(jìn)行及時(shí)干預(yù)。
3.加強(qiáng)幼兒園教師的培養(yǎng)與管理
教師是除撫養(yǎng)者外幼兒接觸最多的人。作為幼兒的主要教育者,教師不僅需要專業(yè)技能,還需為幼兒建設(shè)積極健康的成長(zhǎng)環(huán)境,為其腦結(jié)構(gòu)和功能的發(fā)展創(chuàng)造條件。因此,關(guān)注幼兒園教師的心理健康問題很有必要。幼兒園教師要有健康的心理狀態(tài),能夠及時(shí)覺察自己的消極情緒,如憤怒、抑郁等,并能控制自己的消極情緒,以避免對(duì)幼兒造成身體傷害和心理傷害。對(duì)有過激行為傾向(如虐待幼兒、打罵或忽視幼兒等)的教師,應(yīng)及早進(jìn)行心理干預(yù),杜絕因教師的心理健康問題對(duì)幼兒大腦發(fā)展可能造成的傷害。
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關(guān)鍵詞:雜種優(yōu)勢(shì);DNA甲基化;基因表達(dá)調(diào)控
中圖分類號(hào):Q523 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A
近年來,隨著分子遺傳學(xué)理論和分子生物學(xué)技術(shù)突飛猛進(jìn)的發(fā)展,分子標(biāo)記技術(shù)為雜種優(yōu)勢(shì)的顯性、超顯性和上位性假說提供了分子水平上的證據(jù),并研究發(fā)現(xiàn)基因表達(dá)差異與雜種優(yōu)勢(shì)有關(guān)。
基因型的雜合性是雜種優(yōu)勢(shì)的基礎(chǔ),在雜合子中,來自雙親的染色體和主要來自母本的細(xì)胞質(zhì)構(gòu)成一個(gè)全新的胞內(nèi)環(huán)境和核質(zhì)關(guān)系,這種全新的胞內(nèi)環(huán)境對(duì)來自雙親的遺傳基礎(chǔ)構(gòu)成了一個(gè)新的調(diào)控系統(tǒng)。雜合子的生長(zhǎng)發(fā)育就是在這種全新的調(diào)控系統(tǒng)下進(jìn)行的。因此,雜種優(yōu)勢(shì)現(xiàn)象實(shí)際上就是基因表達(dá)調(diào)控的外在表現(xiàn),隨著近年來分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展,人們除了在DNA水平探討位點(diǎn)雜合性及QTL互作方式與雜種優(yōu)勢(shì)的關(guān)系外,更需要從雜交種與親本在基因表達(dá)調(diào)控角度探討雜種優(yōu)勢(shì)的遺傳機(jī)理。
1 基因表達(dá)差異與雜種優(yōu)勢(shì)的關(guān)系
1.1 結(jié)構(gòu)基因表達(dá)與雜種優(yōu)勢(shì)
Romagnoli等(1990)首先研究了基因表達(dá)與玉米雜種優(yōu)勢(shì)的關(guān)系,結(jié)果表明:從雜交種cDNA文庫中選出的三個(gè)在雜交種和親本間差異表達(dá)的克隆中,有一個(gè)克隆在F1中的表達(dá)介于雙親之間,另外兩個(gè)克隆在F1中的表達(dá)接近高效表達(dá)的親本。對(duì)于雜交種的親本mRNA進(jìn)行離體翻譯的結(jié)果顯示,雜種優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)生與雜交種中許多基因的差異表達(dá)有關(guān),因?yàn)橛?3%的差異表達(dá)產(chǎn)物在雜交種中更豐富或特異表達(dá)。Tsaftaris等(2000)利用3個(gè)玉米自交系(B73,H108,H109)配組產(chǎn)生強(qiáng)優(yōu)勢(shì)組合H109×B73和弱優(yōu)勢(shì)組合H109×H108,對(duì)親本和雜種一代基因表達(dá)狀況進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示雜種與親本,以及不同優(yōu)勢(shì)的雜種之間在每個(gè)發(fā)育時(shí)期的基因表達(dá)均存在差異。強(qiáng)優(yōu)勢(shì)組合在第一個(gè)發(fā)育時(shí)期有30%檢測(cè)的基因表達(dá)量高于最好的親本,在第三個(gè)時(shí)期有63%的檢測(cè)基因表達(dá)水平高于最好的親本;而相比之下,弱優(yōu)勢(shì)組合在兩個(gè)時(shí)期分別有15%和57%的檢測(cè)基因表達(dá)水平高于最好的親本。此外,弱優(yōu)勢(shì)組合有28%的檢測(cè)基因表達(dá)量低于最差的親本??傮w看來,強(qiáng)優(yōu)勢(shì)組合的總體基因表達(dá)平均水平要高于親本及弱優(yōu)勢(shì)組合。
程寧輝等(1997)應(yīng)用mRNA差異顯示技術(shù),對(duì)水稻雜種一代(珍汕97A×明恢63)與其親本幼苗的基因表達(dá)差異進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)親本基因和F1代基因表達(dá)雖然基本相似但仍有差異。他們認(rèn)為F1代中基因表達(dá)的差異可能決定了雜種優(yōu)勢(shì)的形成,F(xiàn)1代和親本基因表達(dá)差異存在著質(zhì)與量的差別,表達(dá)量的差別主要表現(xiàn)在F1基因表達(dá)水平強(qiáng)或弱于父本和母本;基因表達(dá)質(zhì)上的差異可以歸納為3種類型,第一類是F1代特異表達(dá)而在雙親中不表達(dá);第二類是親本基因在F1代中沉默,這一類又可分為雙親基因表達(dá)而在F1代中抑制和單親基因表達(dá)而在F1代中沉默;第三類是單親基因在F1代中表達(dá)。這一結(jié)果與他們1996年在玉米中的研究結(jié)果類似。熊立仲等(1999)以mRNA差異顯示和cDNA點(diǎn)雜交技術(shù)為基礎(chǔ),以強(qiáng)優(yōu)勢(shì)雜交組合秈優(yōu)63的兩親本和F1代劍葉為材料,分析其差異表達(dá)的基因。結(jié)果發(fā)現(xiàn),雜種和親本之間的基因表達(dá)差異呈現(xiàn)如下幾個(gè)特點(diǎn):(1)不同基因差異表達(dá)的方向不一樣;(2)在不同的發(fā)育時(shí)期,基因表達(dá)差異的程度或方向也不一樣。同時(shí)還指出,從基因表達(dá)水平上研究雜種優(yōu)勢(shì)的分子基礎(chǔ),不能僅僅著眼于雜種中表達(dá)增強(qiáng)的基因,而要同時(shí)考慮那些減弱或被抑制的基因。倪中福等(2001)在研究中則發(fā)現(xiàn):(1)雜種基因表達(dá)與親本之間存在明顯差異,而表達(dá)的差異則可能決定了雜種一代正或負(fù)的優(yōu)勢(shì);(2)雜種與親本間基因的差異表達(dá)程度與發(fā)育時(shí)期有關(guān);(3)強(qiáng)優(yōu)勢(shì)雜交組合和親本間存在更明顯的基因差異,這可能與其強(qiáng)優(yōu)勢(shì)的形成有關(guān);(4)在強(qiáng)優(yōu)勢(shì)雜種組合中,增強(qiáng)型和沉默型所占比例均明顯高于弱優(yōu)勢(shì)雜種組合,而單親本表達(dá)減弱型則較弱優(yōu)勢(shì)組合低。
1.2 調(diào)控基因表達(dá)與雜種優(yōu)勢(shì)
基因網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)認(rèn)為:不同的生物其基因組都有一套保證正常生長(zhǎng)與發(fā)育的遺傳信息,包括全部的編碼基因,控制基因表達(dá)的調(diào)控序列,以及協(xié)調(diào)不同基因之間相互作用的組分?;蚪M將這些看不見的信息編碼在DNA上,組成了一個(gè)使基因有序表達(dá)的網(wǎng)絡(luò),通過遺傳程序?qū)⒏鞣N基因的活動(dòng)聯(lián)系在一起。如果其中某些基因發(fā)生了突變,則會(huì)影響到網(wǎng)絡(luò)中的其它成員,并通過網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)進(jìn)一步擴(kuò)大其影響,而發(fā)展成為可見變異。對(duì)雜種優(yōu)勢(shì)的形成,基因網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)認(rèn)為:雜種一代是由兩個(gè)不同的基因群組合在一起形成的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),在這個(gè)新組建的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)內(nèi),等位基因成員處在最好的工作狀態(tài),使整個(gè)遺傳體系發(fā)揮最佳效率,從而實(shí)現(xiàn)雜種優(yōu)勢(shì)。因此近年來對(duì)反式調(diào)控因子基因的表達(dá)與雜種優(yōu)勢(shì)的關(guān)系的探討也逐漸成為熱點(diǎn)。
Tsaftaris等(1998)研究發(fā)現(xiàn)玉米親本自交系與雜交種之間轉(zhuǎn)錄因子的數(shù)量有明顯差異,通過制備的一些轉(zhuǎn)錄因子的特異抗體,研究了轉(zhuǎn)錄合成數(shù)量的差異,發(fā)現(xiàn)ABA轉(zhuǎn)錄因子Rab21在一個(gè)親本中合成數(shù)量明顯高于雜種一代和另一親本。趙相山(1997)研究發(fā)現(xiàn)MAD-box和GBFs兩類轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子在玉米和水稻雜種F1代與親本苗期葉片中存在顯著差異。倪中福(1999)的研究結(jié)果表明:編碼MAD-box,GBFs兩類轉(zhuǎn)錄因子的基因在小麥雜種和親本苗期根系及葉片均存在顯著的差異,而且編碼轉(zhuǎn)錄因子的基因在雜種與親本間的表達(dá)差異遠(yuǎn)高于用隨機(jī)引物展示的基因表達(dá)差異;同時(shí)還研究了蛋白激酶Ser/Thr家族基因在雜種和親本間的表達(dá),結(jié)果差異顯著,認(rèn)為Ser/Thr蛋白激酶家族可能是小麥雜種和親本基因差異表達(dá)的更高一級(jí)的調(diào)控者,因?yàn)榈鞍准っ缚赏ㄟ^改變轉(zhuǎn)錄因子的特性而調(diào)節(jié)基因表達(dá)。
2 DNA甲基化與雜種優(yōu)勢(shì)
幾十年來,人們一直認(rèn)為基因決定著生命中所需要的各種蛋白質(zhì),決定著生命體的表型。但隨著研究的不斷深入,人們也發(fā)現(xiàn)一些無法解釋的現(xiàn)象:馬和驢正反交的后代差別較大;同卵雙生的兩個(gè)人具有完全相同的基因組,但在同樣的環(huán)境中長(zhǎng)大后他們?cè)谛愿?、健康等方面?huì)有較大的差異,這些并不符合經(jīng)典的孟德爾遺傳學(xué)理論。這說明,在相應(yīng)的基因堿基序列沒有發(fā)生變化的情況下,一些生物體的表型卻發(fā)生了改變。表觀遺傳學(xué)(Epigenetics)這一研究表觀遺傳變異的遺傳學(xué)分支學(xué)科也因此應(yīng)運(yùn)而生了。表觀遺傳變異(Epigenetic variation)是指,在基因的DNA序列沒有發(fā)生改變的情況下,基因功能發(fā)生了可遺傳的變化,并最終導(dǎo)致了表型的變化。表觀遺傳學(xué)的研究?jī)?nèi)容很多,包括DNA甲基化、X染色體劑量補(bǔ)償、組蛋白乙酰化等,其中DNA甲基化的研究受到了人們極大的關(guān)注。
DNA甲基化是指生物體在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下,以S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體,將甲基轉(zhuǎn)移到胞嘧啶的5′位置上。DNA甲基化屬于一種DNA修飾,它不改變分子的堿基順序,只調(diào)控分子中基因的表達(dá),因而稱之為“外來修飾”。
對(duì)家畜和農(nóng)作物的大量研究表明F1代基因表達(dá)的變化決定了雜種的性狀表現(xiàn),而且基因表達(dá)的差異主要表現(xiàn)在轉(zhuǎn)錄水平上,其原因可能在于等位基因調(diào)控區(qū)的結(jié)構(gòu)不同,或是不同基因型轉(zhuǎn)錄裝置的工作效率不同。表觀遺傳是通過染色體結(jié)構(gòu)和基因組DNA甲基化狀態(tài)的改變,從而改變基因的表達(dá),產(chǎn)生基因印記、基因沉默的現(xiàn)象。這些認(rèn)識(shí)促使人們從DNA甲基化水平與轉(zhuǎn)錄調(diào)控角度去探索雜種優(yōu)勢(shì)的遺傳機(jī)理。
Cedar等(1988)的研究結(jié)果表明,基因組DNA甲基化程度及分布與基因表達(dá)率顯著相關(guān)。Hepburn(1991)對(duì)植物DNA甲基化進(jìn)行了研究,特別對(duì)DNA甲基化與基因的轉(zhuǎn)錄抑制表達(dá)進(jìn)行了分析,認(rèn)為自交能導(dǎo)致甲基化程度的逐漸積累,而雜交能使甲基化程度得以解除或重新編排。Tsaftaris等(1998)對(duì)一個(gè)玉米雜交種及其親本DNA甲基化胞嘧啶占總胞嘧啶的比例進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)兩個(gè)親本胞嘧啶甲基化比例分別為31.4%和28.3%,雜種則為27.4%,基因組表達(dá)活性與DNA甲基化存在顯著負(fù)相關(guān),由此認(rèn)為:雜交種DNA甲基化降低與基因表達(dá)增強(qiáng)有關(guān),可能與雜種優(yōu)勢(shì)表達(dá)有關(guān)。對(duì)玉米自交系、改良系和雜交種的基因組DNA甲基化程度及分布與基因表達(dá)的關(guān)系進(jìn)行分析表明:DNA甲基化程度具有基因型、組織和發(fā)育時(shí)期特異性,且與環(huán)境互作顯著;雜交種DNA甲基化程度低于自交系;改良系DNA甲基化程度低于自交系;在密植條件下自交系DNA甲基化狀態(tài)的改變較雜交種更明顯。Xiong等(1999)對(duì)水稻雜交種及其雙親的DNA甲基化進(jìn)行了研究,結(jié)果表明兩個(gè)親本具有相同的甲基化(均為16.3%),而在雜交種中甲基化比例為18%,結(jié)論與Tsaftaris恰恰相反,但他們認(rèn)為在水稻雜種中雖然總體上甲基化程度與雜種優(yōu)勢(shì)不相關(guān),但某些特異位點(diǎn)上甲基化程度的改變卻對(duì)雜種優(yōu)勢(shì)有顯著效應(yīng),有的位點(diǎn)上甲基化降低對(duì)雜種優(yōu)勢(shì)有利,而有的位點(diǎn)甲基化增強(qiáng)對(duì)雜種優(yōu)勢(shì)有利。這說明,雜種優(yōu)勢(shì)產(chǎn)生過程中并不僅僅是一些基因表達(dá)增強(qiáng)是有利的,而同時(shí)某些基因受到抑制也是有利的;同時(shí),其研究組以一套雙列雜交組合的劍葉為材料進(jìn)行研究也得出了相同的結(jié)論。
蔣曹德(2004)研究了豬DNA甲基化與雜種優(yōu)勢(shì)的關(guān)系。他應(yīng)用甲基敏感擴(kuò)增多態(tài)性(MSAP)和甲基化敏感隨機(jī)引物PCR(MS-AP-PCR)對(duì)48頭純種梅山豬、42頭純種大白豬、118頭大白×梅山F1代和46頭梅山×大白F1代三月齡血液樣和六月齡肌肉樣進(jìn)行了分析研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)梅山豬、大白豬及其正反交一代間基因組整體甲基化程度差別不大,但單個(gè)位點(diǎn)甲基化狀況存在著四種類型的差異:親子代甲基化水平相同;單親與子代甲基化水平相同;同親代相比,F(xiàn)1代的某些位點(diǎn)去甲基化;同親代相比,F(xiàn)1代的某些位點(diǎn)發(fā)生特異甲基化。其中前三種差異類型均與雜種表現(xiàn)相關(guān),但它們對(duì)雜種表現(xiàn)影響的程度和方向不同。正反交F1代有特異甲基化現(xiàn)象,認(rèn)為DNA甲基化具有母體效應(yīng)。個(gè)體間甲基化差異也對(duì)雜種表現(xiàn)產(chǎn)生顯著影響,雜種性狀對(duì)甲基化差異的增加而表現(xiàn)提高、降低和上下波動(dòng)三種變化趨勢(shì),認(rèn)為它們之間的關(guān)系復(fù)雜。另外,他對(duì)序列分析研究表明,顯著影響雜種表現(xiàn)的甲基化位點(diǎn)位于CpG島,而且可能位于基因啟動(dòng)子中。Xiong等(1999)也曾對(duì)那些雜種優(yōu)勢(shì)有效應(yīng)的甲基化片段進(jìn)行序列分析并推測(cè)DNA甲基化可能主要發(fā)生在非編碼區(qū),特別是調(diào)控區(qū),顯然這對(duì)調(diào)控有關(guān)雜種優(yōu)勢(shì)的基因更有效,和蔣曹德的結(jié)論基本一致。
有關(guān)DNA甲基化與雜種優(yōu)勢(shì)關(guān)系的研究還處于起步階段,目前還無法確定由于DNA甲基化造成的差異表達(dá)基因與F1代表型變化之間的直接關(guān)系,雜種優(yōu)勢(shì)的形成是不是這些差異表達(dá)基因作用的結(jié)果,還沒有明確的答案,因此能否通過基因表達(dá)來達(dá)到了解雜種優(yōu)勢(shì)形成的遺傳基礎(chǔ)和預(yù)測(cè)雜種優(yōu)勢(shì)的目的仍有待進(jìn)一步研究。
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關(guān)鍵詞:生命科學(xué)概論;遺傳學(xué);專題討論;教學(xué)模式
中圖分類號(hào):G642.41 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A 文章編號(hào):1674-9324(2015)43-0176-02
21世紀(jì)的生命科學(xué)與其他學(xué)科的相互滲透和相互促進(jìn),對(duì)社會(huì)和經(jīng)濟(jì)的發(fā)展以及人類的前途和命運(yùn)產(chǎn)生深刻的影響[1]。目前,在高等學(xué)校非生物類專業(yè)中開設(shè)生命科學(xué)概論課程,已經(jīng)取得越來越多的共識(shí)。由于受課時(shí)的限制,各個(gè)學(xué)校在具體教學(xué)內(nèi)容、課程安排、教學(xué)方式上存在較大的差異[2,3]。遺傳學(xué)是生命科學(xué)的重要組成部分,涉及動(dòng)物、植物、微生物、細(xì)胞、生物化學(xué)、人類遺傳、數(shù)量遺傳、表觀遺傳、遺傳病等方面的內(nèi)容。如何在有限的學(xué)時(shí)內(nèi),取得較好的教學(xué)效果,是生命科學(xué)概論教學(xué)需要探討的問題[4]?!皩n}討論”是以專題為內(nèi)容,以討論為形式的一種教學(xué)方式,有利于培養(yǎng)學(xué)生發(fā)現(xiàn)問題、分析問題、解決問題以及溝通與交流的能力,是傳統(tǒng)講授式教學(xué)的良好補(bǔ)充[5]。近年來,我們采用專題討論的方式,圍繞遺傳學(xué)的基礎(chǔ)知識(shí)、相關(guān)的最新研究進(jìn)展和社會(huì)熱點(diǎn)等問題開展教學(xué),取得一定的成效,受到學(xué)生的歡迎。
一、專題討論的組織和實(shí)施
(一)專題選題的篩選與確定
在生命科學(xué)概論的遺傳學(xué)教學(xué)中,以前期的基本知識(shí)為基礎(chǔ),了解學(xué)生在中學(xué)階段文理科的基本情況以及對(duì)生命科學(xué)的感興趣話題,收集社會(huì)和網(wǎng)絡(luò)上與遺傳學(xué)相關(guān)的熱點(diǎn)問題,確定專題討論的題目。專題題目需要符合以下幾個(gè)要求:首先,緊扣教材,不能脫離遺傳學(xué)的范疇。其次,結(jié)合實(shí)際,與時(shí)俱進(jìn),具有一定的新穎性。另外,專題難度要適中,不超出學(xué)生的學(xué)習(xí)范圍,以免影響學(xué)習(xí)興趣。每個(gè)學(xué)生都可以根據(jù)自己的興趣和愛好,向教師提出專題選題。
例如,學(xué)生可以在這一課程教學(xué)中篩選出多個(gè)能進(jìn)行討論的專題題目:衰老與遺傳、醫(yī)學(xué)與遺傳、轉(zhuǎn)基因與食品安全、不孕不育與優(yōu)生優(yōu)育、性別決定與同性戀、罕見遺傳病探討、轉(zhuǎn)基因食品的理性思考、人類常見遺傳病知識(shí)、遺傳與優(yōu)生、遺傳與環(huán)境――誰決定性格、遺傳病的認(rèn)識(shí)與防治、紅綠色盲的遺傳、人類左右撇子性狀及其遺傳機(jī)制分析、人類性別決定和性別鑒定研究進(jìn)展、先天性唇裂的原因與預(yù)防等。從這些題目可以看出,學(xué)生比較關(guān)注自身、社會(huì)和網(wǎng)絡(luò)熱點(diǎn)問題。因此,教師在實(shí)際教學(xué)中,可根據(jù)學(xué)生選題的實(shí)際情況,挑選感興趣的內(nèi)容,擬定5~6個(gè)題目,進(jìn)行準(zhǔn)備和討論。
(二)討論形式與過程
討論可分小組和班級(jí)討論兩種方式。一般8~10名學(xué)生組成一個(gè)小組,每組學(xué)生可自行選擇專題,推舉一名小組長(zhǎng),對(duì)組員進(jìn)行分工合作,如在收集資料、分類與整理資料、PPT制作等方面進(jìn)行詳細(xì)分工,并在組內(nèi)通過郵件、QQ等方式進(jìn)行內(nèi)部討論交流,推舉一名同學(xué)進(jìn)行全班討論與交流,時(shí)間控制在10分鐘之內(nèi)。為了體現(xiàn)探究式學(xué)習(xí)模式,提高學(xué)生的科學(xué)思維,專題應(yīng)按照文獻(xiàn)綜述“前言―正文―總結(jié)―參考文獻(xiàn)”的格式撰寫,強(qiáng)調(diào)參考文獻(xiàn)特別是英文文獻(xiàn)的閱讀和使用。
全班專題討論時(shí)間一般安排在課程結(jié)束前的2~3周,成績(jī)作為學(xué)生的平時(shí)成績(jī),計(jì)入期末總成績(jī)中,用3個(gè)課時(shí)實(shí)施專題討論。討論開始前,擬定1名學(xué)生作為主持人,告知大家本次討論的題目、順序、匯報(bào)人。在學(xué)生進(jìn)行交流匯報(bào)時(shí),應(yīng)首先介紹本組成員,以及每位成員在本次交流的貢獻(xiàn)。匯報(bào)結(jié)束后,展開討論答辯,依據(jù)討論的熱烈程度,可適當(dāng)延長(zhǎng)時(shí)間。討論后,教師要對(duì)匯報(bào)人的匯報(bào)內(nèi)容、討論內(nèi)容等做點(diǎn)評(píng)。
總之,在交流討論的過程中,匯報(bào)演講人要控制好時(shí)間,而討論時(shí)間則可適當(dāng)延長(zhǎng)。教師應(yīng)盡可能地不打斷學(xué)生的熱烈討論,當(dāng)時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)提醒課后再接著討論。
(三)專題討論總結(jié)
每位學(xué)生匯報(bào)與討論結(jié)束后,教師應(yīng)對(duì)匯報(bào)人的題目新穎性、PPT制作、文獻(xiàn)查閱、語言表達(dá)能力等多方面及學(xué)生討論問題進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。由于每組學(xué)生在討論題目、PPT制作、語言表達(dá)等方面存在差異,導(dǎo)致匯報(bào)討論后的反應(yīng)大不一樣,教師要指出其優(yōu)缺點(diǎn),增強(qiáng)較弱小組學(xué)生的自信心,不吝惜鼓勵(lì),也要委婉地指出問題。例如,在“人類常見遺傳病的知識(shí)”的匯報(bào)中,演講人對(duì)常見遺傳病的分類、名稱進(jìn)行介紹,但沒有對(duì)一些常見遺傳病的定義進(jìn)行詳細(xì)解釋,PPT的制作更像課件而非專題匯報(bào)形式。匯報(bào)結(jié)束后,教師應(yīng)委婉地指出存在的問題,如應(yīng)就實(shí)際問題以及更能引起大家興趣的方面做更多的努力,這既指出缺點(diǎn),也會(huì)照顧學(xué)生的情緒。在每位學(xué)生的專題匯報(bào)討論結(jié)束后,班上其他同學(xué)要依據(jù)合適的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行打分,最后由專人進(jìn)行統(tǒng)分、公示,將其作為平時(shí)成績(jī)。討論結(jié)束后,按照討論的意見和建議,對(duì)專題電子文稿和PPT文稿進(jìn)行修改,提供給每位學(xué)生,讓所有的學(xué)生能主動(dòng)地參與教學(xué),獲得更多的知識(shí),比單純教師講授的效果要好。
專題討論式教學(xué)能充分發(fā)揮學(xué)生的主體作用,值得注意的是,也不可忽視教師的引導(dǎo)作用。專題討論式教學(xué)雖然把課堂交給學(xué)生,但教師不能對(duì)學(xué)生放任,而是全程對(duì)學(xué)生負(fù)責(zé),不可掉以輕心,否則很難達(dá)到初衷。不過,這對(duì)教師的學(xué)術(shù)水平、教學(xué)能力、組織能力、工作責(zé)任心等提出更高的要求。
二、專題討論的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)
作為非生物類專業(yè)的大學(xué)生,學(xué)習(xí)生命科學(xué)的目的是拓展知識(shí)面,加強(qiáng)學(xué)科交叉,促進(jìn)不同學(xué)科之間的融合,培養(yǎng)正確的生命觀,珍惜生命和熱愛生命[1,2]。有學(xué)者認(rèn)為,自主討論式的學(xué)習(xí)模式,有助于培養(yǎng)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣及獨(dú)立思考能力和創(chuàng)新思維能力[3,5]。張羽在遺傳學(xué)的教學(xué)中,認(rèn)為差異自主式、探究式、合作式的方法可取得較好的效果[6]。專題討論式的教學(xué)方法會(huì)使學(xué)生變被動(dòng)學(xué)習(xí)為主動(dòng)學(xué)習(xí),體現(xiàn)自主式、探究式和合作式的特點(diǎn)。學(xué)生在準(zhǔn)備專題內(nèi)容時(shí),能夠分工合作又相互合作,不僅大大拓展教材內(nèi)容,增加知識(shí)面,還可培養(yǎng)獨(dú)立思考、探究和創(chuàng)新能力。
有調(diào)查研究表明,現(xiàn)在大學(xué)生畢業(yè)后,所從事的職業(yè)與大學(xué)所學(xué)專業(yè)的關(guān)系有逐年下降的趨勢(shì),而生命科學(xué)與人類和社會(huì)的關(guān)系越來越密切。因此,非生物類大學(xué)生在學(xué)習(xí)生命科學(xué)知識(shí)的他同時(shí),應(yīng)學(xué)會(huì)獨(dú)立思考,掌握不斷學(xué)習(xí)的能力,緊跟科技發(fā)展步伐。而專題討論式的教學(xué)方法,對(duì)培養(yǎng)大學(xué)生的自學(xué)能力、獨(dú)立思考能力、信息獲取能力、信息分析判斷能力、外文應(yīng)用能力等,有很大的幫助。
在生命科學(xué)概論的遺傳學(xué)教學(xué)中,采用專題討論式教學(xué)方法,會(huì)給學(xué)生提供展示自己的機(jī)會(huì),讓其語言表達(dá)能力、臨場(chǎng)發(fā)揮能力、應(yīng)變能力等得到鍛煉。而且,很多學(xué)生也很喜歡這種教學(xué)方式,期望能夠多開展一些這樣的教學(xué)活動(dòng)。
三、專題討論的不足和解決思路
(一)存在的不足
生命科學(xué)概論作為非生物類專業(yè)學(xué)生的課程,根據(jù)學(xué)生對(duì)象,在該教學(xué)方式實(shí)施過程中也存在一些問題,特別是不同專業(yè)和年級(jí)的教學(xué)班,在專題討論組織方面比較困難。例如,有學(xué)生說需要花費(fèi)較多的時(shí)間和精力去完成專題,而小組式分工協(xié)作容易使積極性不高的學(xué)生偷懶,個(gè)別學(xué)生參與度不高,最后專題形成與討論僅僅依靠小組內(nèi)幾位學(xué)習(xí)認(rèn)真、有興趣的學(xué)生來完成。一些學(xué)生在引用文獻(xiàn)時(shí)過多引用英文二次或三次文獻(xiàn),沒有較好地閱讀原文獻(xiàn),容易造成引用偏差。還有,其評(píng)價(jià)方式有待細(xì)化和科學(xué)化等。
(二)解決思路
了解學(xué)生的興趣與態(tài)度,擬定的專題討論應(yīng)貼近需要、實(shí)用,增加討論熱情等。在興趣的指引下,學(xué)生才不會(huì)覺得這是一種學(xué)習(xí)壓力,而會(huì)主動(dòng)積極去獲取相關(guān)專題知識(shí)。
針對(duì)學(xué)生英文文獻(xiàn)閱讀能力較弱現(xiàn)象,教師在平時(shí)上課過程中可根據(jù)授課內(nèi)容,用較短的時(shí)間增加英文文獻(xiàn)的閱讀與講解,并讓學(xué)生試著翻譯文獻(xiàn),布置英文文獻(xiàn)閱讀任務(wù),以讀書筆記的形式間接提高學(xué)生英文文獻(xiàn)的閱讀時(shí)間和能力。
針對(duì)評(píng)價(jià)方式與標(biāo)準(zhǔn),征求其他學(xué)科教師和學(xué)生的意見,以提高學(xué)生的知識(shí)面和師范技能,設(shè)置更為合理的標(biāo)準(zhǔn)。
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關(guān)鍵詞:被子植物;植物激素;性染色體;性別決定
1 簡(jiǎn)介
有性生殖是被子植物非常重要的生殖方式,也是性別決定與分化產(chǎn)生的前提條件,具有其獨(dú)特的演化優(yōu)勢(shì)。有性生殖在最主要的優(yōu)勢(shì)就是增加了遺傳多樣性,更好的適應(yīng)環(huán)境變化[1],而且也已經(jīng)得到試驗(yàn)數(shù)據(jù)的證明[2, 3]。在植物中遺傳多樣性的最大化的表現(xiàn)就是雌雄異株的出現(xiàn),這種性別類型的出現(xiàn)源于隨機(jī)突變。有性生殖出現(xiàn)于無性生殖之后,是生物演化的一個(gè)高級(jí)階段,而且,有性生殖的出現(xiàn)可以有效減少有害突變[3]。植物性別決定除了具有重要的理論意義以外,還具有重要的生產(chǎn)和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。因此,研究植物性別決定機(jī)制是非常必要的。
2 植物性別的定義
不同性別的植物在花器官出現(xiàn)后,才會(huì)表現(xiàn)一定的差異。由于植物性別決定的復(fù)雜性和多樣性,定義其性別也相對(duì)較難。就花型而言,植物主要有雄花、雌花和兩性花。就植物個(gè)體而言,其性別類型主要有雌雄同株、雄性兩性同株、雌性兩性同株、雄性兩性異株、雌性兩性異株、純雄性株、純雌性株、雌雄異株,這也是個(gè)體演化的一個(gè)過程。被子植物中約有6%的物種為雌雄異株[4],雌雄異株是性染色體出現(xiàn)的前提[5],但在這些雌雄異株植物中只有很少一部分進(jìn)化出性染色體。一般來說,對(duì)于性染色體決定性別的植物,其性別自精細(xì)胞與卵細(xì)胞結(jié)合的瞬間已經(jīng)決定,而有些植物性別分化表現(xiàn)較晚,在性別決定到性別分化的過程中,植物的性別可能受到環(huán)境等因素的影響。比如番木瓜,眾所周知的是“木瓜公”,目前沒有明確的機(jī)理解釋這種現(xiàn)象。但是番木瓜確實(shí)存在“變性”現(xiàn)象。即番木瓜在不同的溫度下會(huì)發(fā)生性別變化。26-32℃之間一般產(chǎn)生兩性花,當(dāng)溫度過高或過低時(shí),則會(huì)出現(xiàn)趨向雄性或趨向雌性的現(xiàn)象。但這種表型并不能遺傳給下一代。即這種表型性別的改變并沒有涉及到遺傳物質(zhì)的改變,下一代的性別依然由它自身的性染色體組成來決定,并由下一代所面臨的環(huán)境條件決定其表型。這里所說的表型性別和表觀遺傳都是由環(huán)境條件誘導(dǎo)產(chǎn)生的,兩者都不涉及核酸序列的改變,但是兩者具有本質(zhì)上的區(qū)別。表型性別不具有可遺傳性,而表觀遺傳引起的性狀表現(xiàn)具有可遺傳性。這就牽涉到我們對(duì)性別的定義,具有性染色體的雌雄異株植物,其性別可分為遺傳學(xué)上(染色體組成)的性別與表型上(花型)的性別。對(duì)于正常植株,其遺傳學(xué)上的性別與表型上的性別一致。但對(duì)于性別反轉(zhuǎn)植株,它的遺傳學(xué)上的性別與表型性別不一致。就像是隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,人類中變性手術(shù)一樣,人類改變表型性別是借助于手術(shù)刀。植物改變表型性別可能就是借助了環(huán)境這把天然的“手術(shù)刀”。
3 植物性染色體的研究
根據(jù)生物演化的規(guī)律,植物性染色體的出現(xiàn)是性別決定機(jī)制發(fā)展的最高階段。若要演化出性別這種高級(jí)性狀,就需要性別決定基因的連鎖,基因保持連鎖,就需要性別決定區(qū)域的重組率的降低,重組抑制的發(fā)生使得重組率降低,使得性染色體的結(jié)構(gòu)常染色體有所不同,也是性染色體產(chǎn)生的原因。即性染色體很可能起源于兩個(gè)緊密連鎖的性別決定基因或者兩個(gè)連鎖基因,其中一個(gè)為性別決定基因,另外一個(gè)具有性別特異的功能[6]。目前被子植物中約有0.01%(37/25000)的種類具有性染色體,植物性染色體最早是在地錢中發(fā)現(xiàn)[7]。其Y染色體也是第一個(gè)幾乎完全測(cè)序的植物Y染色體,大小為10 Mb,共64個(gè)基因,其中14個(gè)在雄性基因組中被檢測(cè)到并且在生殖器官中表達(dá)。另外40個(gè)基因在營(yíng)養(yǎng)器官和生殖器官中均有表達(dá)[8],其中還包括6個(gè)從X染色體中分離的基因。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,DNA測(cè)序數(shù)據(jù)的不斷積累,Ming等將植物性染色體的演化發(fā)展分為六個(gè)階段[9],見表1。
植物性染色體演化最完善的階段為第4階段,以白麥瓶草為代表植物。白麥瓶草是研究植物性染色體演化的模式植物。其Y染色體大小為570 Mb,比X染色體(420 Mb)大150 Mb[11]。這與動(dòng)物中Y染色體較X染色體小不同。可能的原因?yàn)椋阂?、植物性染色體起源較晚,比如番木瓜性染色體起源于約7百萬年前[10],白麥瓶草的性染色體起源于約10百萬年前[11],而人類性染色體則比較古老,約起源于167 百萬年前。相比于動(dòng)物性染色體,植物性染色體較為年輕,而且形成之后積累了大量的重復(fù)序列和轉(zhuǎn)座子序列;二、由于植物保留了配子體世代,從而導(dǎo)致植物Y染色體上的非性別決定基因的丟失較為緩慢。這兩方面的原因使得植物Y染色體保留了形態(tài)上優(yōu)勢(shì)。以番木瓜為代表的植物,其性染色體演化位于第3階段。重組抑制區(qū)域擴(kuò)大,在Y染色體上形成雄性特異區(qū)域MSY(male-specific region)。由于番木瓜是一種具有三種性別的植物,一般認(rèn)為它是由兩個(gè)差異不大的Y染色體,即Y和Yh共同決定性別。所以在Yh染色體上具有兩性特異區(qū)域HSY(hermaphrodite-specific region of Yh chromosome),而Y染色體上具有雄性特異區(qū)域MSY(male-specific region of Y chromosome)
4 植物激素對(duì)性別決定的影響
雌雄同株異花植物不具有染色體。對(duì)于雌雄同株的植物來說,其性別決定基因的發(fā)現(xiàn)主要來源于變性突變體的收集[12]。其性別決定主要是由常染色體上性別相關(guān)基因決定性別。目前已經(jīng)有部分相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn),見表2。
表2中的的基因基本都涉及到激素的生物合成。如在甜瓜和黃瓜中,已經(jīng)克隆的性別相關(guān)基因主要參與乙烯的合成過程。乙烯是植物性別決定的“明星”激素,在植物性別決定中具有重要作用[13],尤其是在沒有性染色體雌雄同株植物中發(fā)揮重要作用。最近研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的基因――CmACS11基因,一個(gè)“純雄基因”,它也可以控制雌花的發(fā)育。它主要通過一種酶――ACS11,一個(gè)限制乙烯合成的酶,發(fā)揮作用。該基因主要在韌皮部表達(dá),表明了乙烯可能是在植物分枝中控制花性別的一種信號(hào)[14]。在玉米中,與雌花發(fā)育相關(guān)基因主要參與赤霉素(GA)的生物合成,即GA可以促進(jìn)雌花的發(fā)育。與雄花發(fā)育相關(guān)的基因主要參與茉莉酸(JA)和油菜素內(nèi)酯(BR)的生物合成,以及編碼小RNA[24]。擬南芥中JA在花絲伸長(zhǎng)和花藥成熟中具有重要作用,可以調(diào)控雄花發(fā)育[15, 16]。BR,作為與動(dòng)物類固醇結(jié)構(gòu)相似的植物激素,在雄花發(fā)育中也具有重要作用[17]。不同的植物激素具有不同的功能,如乙烯是重要的促進(jìn)果實(shí)成熟的植物激素,GA是調(diào)控細(xì)胞伸長(zhǎng)和植物生長(zhǎng)的激素,而JA和BR是主要的對(duì)生物脅迫發(fā)生響應(yīng)的激素,目前沒有證據(jù)證明任何一種激素在植物性別決定中起到特異的決定性作用[18]。但是,植物激素對(duì)植物性別影響的研究具有重要作用,如果我們可以通過環(huán)境條件的改變(比如植物激素的定量供應(yīng))在一定程度上改變植物性別,這對(duì)于生產(chǎn)上意義非同凡響,尤其是以生產(chǎn)果實(shí)和種子為主的植物,比如番木瓜。
對(duì)于雌雄異株的植物來說,其性別決定基因主要來源于性染色體上非重組的性別決定區(qū)域。由于性別決定區(qū)域存在重組抑制,圖位克隆基因的方法不適用,因此,這也阻礙了性別決定基因在雌雄異株植物中的發(fā)現(xiàn)[12]。日本科學(xué)家采用雌雄性別基因組測(cè)序和基因解析方法在雌雄異株植物――柿子中首次確定了決定其性別的基因:OGI和MeGI,其中,MeGI只存在于雌性柿子樹中,而雄性柿子樹中卻發(fā)現(xiàn)OGI和MeGI共存,但是,OGI基因抑制MeGI基因的顯現(xiàn)。這種發(fā)現(xiàn)在生產(chǎn)上具有重要意義,有助于在柿子樹生長(zhǎng)早期確定其性別,更好地指導(dǎo)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)[19]。這也是雌雄異株植物中首次發(fā)現(xiàn)性別相關(guān)基因,對(duì)于其他物種的性別決定研究具有重要的指導(dǎo)意義。
雌雄同株植物中的甜瓜和黃瓜中幾個(gè)關(guān)鍵的性別決定基因已經(jīng)被克隆,這使得我們對(duì)植物性別決定機(jī)制有了更為深入的了解。雌雄異株植物性別決定基因的研究也取得重大進(jìn)展。蘆筍中一個(gè)雄性決定位點(diǎn)被定位到性染色體0.25 cM的位置[20],白麥瓶草中也發(fā)現(xiàn)一個(gè)識(shí)別雄蕊發(fā)育促進(jìn)因子的標(biāo)記[21],另外,ZW性別決定系統(tǒng)中的楊樹,其性別決定區(qū)域被定位到19號(hào)染色體的端粒周圍區(qū)域[22, 23]。柿子中發(fā)現(xiàn)了性別決定基因[19]。
5 展望
雌雄異株且具有性染色體的開花植物是目前演化進(jìn)程中分化的最高的植物類別。植物的營(yíng)養(yǎng)體時(shí)期,無法從表型上區(qū)分性別,需要等到花器出現(xiàn)。這是人們判斷植物性別的重要依據(jù)。在某種意義上可以認(rèn)為動(dòng)物性別決定主要受遺傳物質(zhì)影響,而植物性別決定則是由遺傳物質(zhì)和環(huán)境共同影響的現(xiàn)象。
植物由于自身特點(diǎn),其性別決定具有復(fù)雜性和多樣性。目前為止,性別決定基因主要在雌雄同株植物中被發(fā)現(xiàn),也只有少數(shù)被克隆。雌雄異株植物中只有在柿子中被發(fā)現(xiàn),在番木瓜只是發(fā)現(xiàn)了性別決定的候選基因,在性別決定中是否真正發(fā)揮關(guān)鍵作用還有待進(jìn)一步試驗(yàn)證據(jù)的支持。單性花的出現(xiàn)是植物性別決定和分化的前提,其在很多物種中都得以獨(dú)立演化[24]。被子植物的生殖器官敗育可以發(fā)生在發(fā)育的各個(gè)階段,因此其性別決定和分化機(jī)制非常復(fù)雜,可能受到遺傳、表觀遺傳以及激素等多種機(jī)制的共同調(diào)節(jié),性別決定基因也將不止一個(gè),可能以一種復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)形式發(fā)揮作用。
隨著研究的深入以及研究背景逐漸清晰和各種數(shù)據(jù)的積累,在不久的將來,我們很可能通過人為干預(yù)和調(diào)整植物性別,使其更好地服務(wù)農(nóng)業(yè)生產(chǎn),為人類創(chuàng)造更大的價(jià)值。
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關(guān)鍵詞:化學(xué) 生命科學(xué) 生物科學(xué)
中圖分類號(hào):O-31 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1674-098X(2015)10(c)-0164-02
眾所周知,化學(xué)是自然科學(xué)的基礎(chǔ),它貫穿于人類活動(dòng)與環(huán)境的相互作用之中,與能源、材料、環(huán)境和人類生活緊密相連。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,化學(xué)又滲透到與人類健康密切聯(lián)系的生命科學(xué)領(lǐng)域,而成為21世紀(jì)最富有拓展力和生命力的科學(xué)領(lǐng)域之一[1]。因此,化學(xué)又被稱為是生命科學(xué)的語言。
1 化學(xué)在傳統(tǒng)學(xué)科中的地位
化學(xué)被稱為“中心科學(xué)”,在“數(shù)理化天地生”六門傳統(tǒng)科學(xué)中的占據(jù)重要地位。什么是“化學(xué)”呢?化學(xué)是自然科學(xué)的一種,是在分子、原子層次上研究物質(zhì)的組成、性質(zhì)、結(jié)構(gòu)與變化規(guī)律,創(chuàng)造新物質(zhì)的科學(xué)。
化學(xué)不僅是重要的基礎(chǔ)科學(xué)之一,也是一門以實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)的科學(xué)?;瘜W(xué)作為基礎(chǔ)學(xué)科在自身快速的發(fā)展的同時(shí),也推動(dòng)了其他學(xué)科和技術(shù)的發(fā)展。例如,核酸化學(xué)的研究成果使今天的生物學(xué)從細(xì)胞水平提高到分子水平,建立了分子生物學(xué);對(duì)地球、月球和其他星體的化學(xué)成分的分析,得出了元素存在的規(guī)律,發(fā)現(xiàn)了星際空間有簡(jiǎn)單化合物的存在,為天體演化和現(xiàn)代宇宙學(xué)提供了實(shí)驗(yàn)資源,還豐富了自然辯證法的內(nèi)容。在新物質(zhì)的創(chuàng)新性研究中,要想得到精確的物質(zhì)結(jié)構(gòu)必須進(jìn)行精準(zhǔn)的化學(xué)實(shí)驗(yàn)。在我國古代,道家為尋求長(zhǎng)生不老藥煉制“不老仙丹”,甚至希望能“點(diǎn)石成金”,這些聽起來似乎有些不可思議,但從理論上來講,他們卻成了研究物質(zhì)化學(xué)變化的先驅(qū)。前人所用的研究方法即是“實(shí)驗(yàn)”法,只是限于當(dāng)時(shí)科學(xué)和技術(shù)的發(fā)展水平,對(duì)物質(zhì)組成的了解和實(shí)驗(yàn)技術(shù)的掌握尚不足,導(dǎo)致這些開創(chuàng)性的研究工作成為后人的“笑談”。隨著科技和人類認(rèn)知的發(fā)展,作為我國四大發(fā)明的“火藥”被發(fā)明。據(jù)記載,“火藥”是煉丹的副產(chǎn)品。此外,陶器和玻璃的發(fā)明與制作都是古人在長(zhǎng)期的生產(chǎn)活動(dòng)中,利用化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行的實(shí)踐活動(dòng)。著名化學(xué)家拉瓦錫,早在200多年前就用定量試驗(yàn)的方法測(cè)定了空氣成分。這些在客觀上為化學(xué)學(xué)科的建立積累了研究基礎(chǔ)。
2 生命科學(xué)的研究范疇及發(fā)展前景
2l世紀(jì)是信息與生命科學(xué)的時(shí)代。那么,何為生命科學(xué)呢?生命科學(xué)是研究生命現(xiàn)象及其規(guī)律的科學(xué)。雖然至今學(xué)界對(duì)于生命的概念仍未有清楚的認(rèn)識(shí),但基本上,生命具有與化學(xué)成分同一性的特征,具備嚴(yán)整有序的結(jié)構(gòu),能夠自我新陳代謝并產(chǎn)生應(yīng)激性和運(yùn)動(dòng)等特征[2]。
就生命科學(xué)的起源而言,它并不是近代才產(chǎn)生的。在人類出現(xiàn)文明的初期,生命與非生命的差異就被人類認(rèn)識(shí)到,并開始對(duì)生物進(jìn)行觀察、描述,留下了大量的材料。17世紀(jì)以前,由于科學(xué)技術(shù)水平的限制以及神學(xué)對(duì)人們思想的禁錮,古老的生物學(xué)始終停留在觀察和描述階段。到18世紀(jì),伴隨自然科學(xué)的發(fā)展,生物學(xué)的積累已經(jīng)達(dá)到了一定程度,對(duì)生物進(jìn)行分門別類的研究成為主要課題。19世紀(jì),隨著物理學(xué)和化學(xué)的發(fā)展,新技術(shù)被不斷應(yīng)用于生物研究,使生物學(xué)由描述性的學(xué)科發(fā)展成為實(shí)驗(yàn)性的學(xué)科。1838―1839年,德國植物學(xué)家施萊登和動(dòng)物學(xué)家施旺分別通過對(duì)植物和動(dòng)物細(xì)胞的研究,提出了細(xì)胞學(xué)說。這一學(xué)說的提出,使生命科學(xué)的研究由宏觀水平深入到微觀水平,對(duì)于揭示生命運(yùn)動(dòng)規(guī)律起到了不可估量的積極作用。1865年,遺傳學(xué)的奠基人孟德爾發(fā)現(xiàn)了生物性狀遺傳的兩個(gè)基本定律,標(biāo)志著遺傳學(xué)的誕生。20世紀(jì)初,美國遺傳學(xué)家摩爾根在基因概念的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步提出了基因定位于染色的基因?qū)W說,生物學(xué)的發(fā)展出現(xiàn)了質(zhì)的飛躍。
到20世紀(jì)后半葉,生命科學(xué)在分子生物學(xué)領(lǐng)域取得了前所未有的突破。具體表現(xiàn)在學(xué)科分支細(xì)化和深化,各近代學(xué)科間的交叉加強(qiáng),從而產(chǎn)生了一系列的邊緣學(xué)科。如研究基因及其表達(dá)的分子遺傳學(xué),研究生物大分子的結(jié)構(gòu)與功能、生物體內(nèi)化學(xué)變化的生物化學(xué)等等。20世紀(jì)70年代以后,生物工程、克隆技術(shù)、PCR技術(shù)構(gòu)成了現(xiàn)代生物技術(shù)的核心。
3 化學(xué)對(duì)生命科學(xué)的貢獻(xiàn)
3.1 化學(xué)學(xué)科分類及研究?jī)?nèi)容
按照學(xué)科分類,現(xiàn)代化學(xué)包括無機(jī)化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、物理化學(xué)、分析化學(xué)與高分子化學(xué)等五門學(xué)科。
無機(jī)化學(xué)研究的是除碳?xì)浠衔镏獾囊磺形镔|(zhì);有機(jī)化學(xué)研究的是所有的碳化合物;物理化學(xué)是應(yīng)用物理的原理、方法研究化學(xué)的現(xiàn)象以便用數(shù)學(xué)的語言定量地描述化學(xué)的有關(guān)信息;分析化學(xué)是定性確定各種物質(zhì)的組成、結(jié)構(gòu)以及定量表示物質(zhì)組分的含量;高分子化學(xué)是研究高分子化合物合成和反應(yīng)的學(xué)科,包括各種聚合反應(yīng)理論,新的聚合和改性方法、高分子基團(tuán)反應(yīng)等。
3.2 化學(xué)對(duì)生命科學(xué)的貢獻(xiàn)
3.2.1 無機(jī)化學(xué)與對(duì)生命科學(xué)的貢獻(xiàn)
早期化學(xué)領(lǐng)域的研究無不是以無機(jī)化學(xué)為基礎(chǔ)的。如法國的拉瓦錫、英國的玻意爾和道爾頓、俄國的門捷列夫等,他們的研究都是以無機(jī)物質(zhì)的變化、反應(yīng)和性質(zhì)為研究對(duì)象的。20世紀(jì)發(fā)展起來的各化學(xué)理論也是從研究無機(jī)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和價(jià)鍵開始的。無機(jī)化學(xué)在自身發(fā)展的同時(shí),與其他學(xué)科的交叉與融合進(jìn)一步加強(qiáng)。無機(jī)化學(xué)與生命科學(xué)交叉使人們不僅僅關(guān)注技術(shù)配合物與生物大分子相互作用及其模擬,而且從活性分子、活體細(xì)胞和組織等多個(gè)層次研究無機(jī)物質(zhì)與生命體相互作用的分子機(jī)理,熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)平衡、代謝過程,同時(shí),更加關(guān)注生物啟發(fā)的無機(jī)智能材料在生物體自修復(fù)、生物信息響應(yīng)和傳導(dǎo)及生物免疫體系構(gòu)筑中應(yīng)用的研究[3]。
3.2.2有機(jī)化學(xué)對(duì)生命科學(xué)的貢獻(xiàn)
有機(jī)化學(xué)學(xué)科是現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的重要基礎(chǔ)學(xué)科,并已滲透到生命科學(xué)領(lǐng)域。有機(jī)化學(xué)在揭示物質(zhì)結(jié)構(gòu)的本質(zhì)的同時(shí),促進(jìn)了生命科學(xué)等相關(guān)學(xué)科和邊緣學(xué)科的發(fā)展,同時(shí),生命科學(xué)又為有機(jī)化學(xué)的發(fā)展提供了豐富的研究?jī)?nèi)容。生物的多樣性使有機(jī)化學(xué)的研究充滿了活力,有機(jī)分子的生物功能也充分反映了兩學(xué)科之間的同源和緊密聯(lián)系。20世紀(jì)60年代,我國科學(xué)家在世界上首次合成了具有生物活性的蛋白質(zhì)―― 牛胰島素,隨后80年代又合成了酵母丙氨酸轉(zhuǎn)移核糖核酸,這是在揭示生物體生命過程的化學(xué)本質(zhì)上取得的重大成就。
20世紀(jì)后半期,復(fù)雜生命現(xiàn)象的研究進(jìn)入分子水平。從DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)到人類基因組計(jì)劃,有機(jī)化學(xué)的理論和方法在生命科學(xué)的發(fā)展中起了重要作用。美國著名生物化學(xué)家、諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者阿瑟?科恩伯格指出:“現(xiàn)今分子生物學(xué)的成就其實(shí)屬于化學(xué)”,“生命實(shí)際上是一個(gè)化學(xué)過程”,“人類的形態(tài)和行為就如同它的起源,它與環(huán)境的相互作用和它的命運(yùn)一樣,都是由一系列各負(fù)其責(zé)的化學(xué)反應(yīng)來決定的”??梢?,有機(jī)化學(xué)在生命科學(xué)的發(fā)展過程中起著非常積極的作用。
3.2.3 生物化學(xué)對(duì)生命科學(xué)的貢獻(xiàn)
19世紀(jì)以來,化學(xué)理論和技術(shù)介入到生物學(xué)領(lǐng)域,建立起“生物化學(xué)”這一新學(xué)科。生物化學(xué)是的主要任務(wù)是了解生物的化學(xué)組成和它們的化學(xué)活動(dòng)。生物化學(xué)從早期對(duì)生物總體組成的研究,進(jìn)展到對(duì)生物的各種組織和細(xì)胞成分的精確分析,使得生物學(xué)研究逐漸從宏觀的描述水平深入到微觀的分子水平,極大地促進(jìn)了生物科學(xué)的發(fā)展。
生命科學(xué)基礎(chǔ)研究中最活躍的前沿包括:生物化學(xué)和分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、免疫學(xué)、生態(tài)學(xué)。由這些前沿引伸出的核心問題的探索包括:生命的起源,物種和生態(tài)系統(tǒng)的進(jìn)化,遺傳發(fā)育及其在基因組和表觀基因組層面的調(diào)控、蛋白質(zhì)的分類、結(jié)構(gòu)與功能、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)行為與腦的認(rèn)知等[4],這些核心問題都包含著急待解決的化學(xué)問題。生命科學(xué)和生物技術(shù)的研究與開發(fā)也成為了當(dāng)今世界最為活躍的科技領(lǐng)域。
4 結(jié)語
生命活動(dòng)的基礎(chǔ)是生物體內(nèi)物質(zhì)分子運(yùn)動(dòng),有學(xué)者認(rèn)為可以“把生命理解成化學(xué)”。雖然,生命過程不能簡(jiǎn)單地還原為簡(jiǎn)單的化學(xué)過程,但研究生命過程的化學(xué)機(jī)理,從分子層次上來了解生命問題的本質(zhì),揭示生命運(yùn)動(dòng)的規(guī)律,將會(huì)對(duì)人類認(rèn)識(shí)生命提供基礎(chǔ)。作為本科學(xué)生,不僅要學(xué)習(xí)化學(xué)知識(shí)與技能,更重要的是通過學(xué)習(xí)過程訓(xùn)練科學(xué)方法和思維,培養(yǎng)科學(xué)精神和品德。
參考文獻(xiàn)
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【中圖分類號(hào)】R741 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004-7484(2013)03-0096-02
年齡依賴的認(rèn)知功能減退(age-related cognitive decline,ARCD)是腦老化的一種重要特征,表現(xiàn)為記憶和執(zhí)行功能的減退等現(xiàn)象,被認(rèn)為是阿爾茲海默?。ˋlzheimer disease,AD)等疾
病發(fā)生重要的前提條件。過去對(duì)認(rèn)知功能降低原因的研究多集中于腦萎縮、神經(jīng)元的減少等灰質(zhì)變化上。近年來的一系列研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)的退行性改變可能是造成腦老化的重要因素。
本文主要就腦白質(zhì)在老年認(rèn)識(shí)功能減退中的變化和作用進(jìn)行綜述。
1 老年大腦白質(zhì)影像學(xué)改變
在MRI(magnetic resonance imaging)技術(shù)出現(xiàn)以后,對(duì)腦體積及功能區(qū)域的研究有了較大發(fā)展。早先的研究發(fā)現(xiàn)老年人群較青年人群的腦體積減少,其中灰質(zhì)區(qū)減少3%,白質(zhì)區(qū)減少11%,尤其是在胼胝體及額葉更為明顯。在大樣本健康成人腦白質(zhì)的研究中,其額葉白質(zhì)體積與年齡關(guān)系曲線呈二次回歸關(guān)系,約50歲前白質(zhì)體積一直少量增加,而后出現(xiàn)比較明顯的持續(xù)下降,這表明白質(zhì)的體積與年齡具高度相關(guān)關(guān)系,另需指出的是灰質(zhì)體積并未出現(xiàn)年齡相關(guān)的改變【1】。同樣在以靈長(zhǎng)類獼猴的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),行為測(cè)試顯示年齡導(dǎo)致的執(zhí)行功能受損的獼猴其胼胝體前部、上縱束及扣帶回體積明顯減少,這些部位是執(zhí)行功能區(qū)域重要的皮質(zhì)間通路〔2〕。
2 老年大腦白質(zhì)的病理學(xué)改變
早期研究的焦點(diǎn)集中于神經(jīng)元的計(jì)數(shù)和形態(tài)學(xué)上的改變。事實(shí)上,在對(duì)獼猴的主視皮質(zhì)(17區(qū))和額葉皮質(zhì)(46區(qū))的神經(jīng)元計(jì)數(shù)顯示神經(jīng)元的數(shù)目并未隨年齡改變。雖然神經(jīng)元存
在與年齡相關(guān)的突觸減少和神經(jīng)遞質(zhì)受體的表達(dá)改變,但因年齡并不會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元總數(shù)的改變,因此單純的年齡導(dǎo)致的神經(jīng)元改變不能完全解釋年齡依賴的認(rèn)知功能減退〔3〕,于是老化過程中膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量形態(tài)逐漸受到關(guān)注。
2.1 年齡依賴的腦白質(zhì)炎癥反應(yīng) 現(xiàn)已證實(shí)大腦炎癥反應(yīng)的中樞環(huán)節(jié)是小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。通過標(biāo)記獼猴和小鼠腦內(nèi)的MHCII發(fā)現(xiàn)老年大腦內(nèi)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增多,特別是在腦白質(zhì)區(qū)域尤為明顯,而這種現(xiàn)象還伴隨著認(rèn)知能力減退。小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過補(bǔ)體成分C3和C4以共價(jià)形式與髓鞘結(jié)合,其中C3a是強(qiáng)效的炎癥趨化因子。小鼠如果缺少C3a受體(C3aR)的表達(dá),其白質(zhì)的炎癥反應(yīng)將被減弱。這種補(bǔ)體與髓鞘的結(jié)合被認(rèn)為是多發(fā)性硬化及其他神經(jīng)變性疾病的典型病理學(xué)特征?,F(xiàn)發(fā)現(xiàn)隨年齡增加這種結(jié)合明顯增多,因此被認(rèn)為是老年腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵啟動(dòng)環(huán)節(jié)〔4〕。
除了小膠質(zhì)細(xì)胞的活化,在老年獼猴大腦白質(zhì)區(qū)普遍發(fā)現(xiàn)反應(yīng)性的星形細(xì)胞即GFAP(glial fibrillary acidic protein)陽性的細(xì)胞數(shù)增多,體積增大。在老年人類和嚙齒類動(dòng)物大腦內(nèi)均發(fā)現(xiàn)GFAP的mRNA和蛋白表達(dá)上調(diào),但星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量并未增加。反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞也可通過合成炎癥分子導(dǎo)致炎癥反應(yīng),并且其數(shù)量增長(zhǎng)同樣與年齡有關(guān)〔5〕。
此外值得注意的是老年大腦內(nèi)出現(xiàn)的泛素含量升高現(xiàn)象。用免疫電鏡技術(shù)發(fā)現(xiàn),泛素陽性的高密度區(qū)出現(xiàn)在膠質(zhì)細(xì)胞,而且腫脹的髓鞘能被泛素染色所標(biāo)記,顯示白質(zhì)的泛素免疫反應(yīng)性較灰質(zhì)高〔6〕。由于泛素蛋白質(zhì)復(fù)合物可顯示原發(fā)性的蛋白降解,其在老年大腦和神經(jīng)元變性疾病中的出現(xiàn),說明年齡相關(guān)的蛋白酶體功能障礙而導(dǎo)致遺留了大量的未降解的潛在無功能蛋白復(fù)合物參與了腦老化過程。
2.2 老年髓鞘的形態(tài)變化 在一項(xiàng)針對(duì)丹麥人的研究中發(fā)現(xiàn),有髓神經(jīng)纖維的總長(zhǎng)度每10年約減少10%,而一生則可減少45%。這表明髓鞘的長(zhǎng)度減少較白質(zhì)體積減少程度更大,提示老化時(shí)髓鞘結(jié)構(gòu)異常,引起的傳導(dǎo)功能降低可能參與了老化認(rèn)知功能損害,老化時(shí)的髓鞘退變和破壞與神經(jīng)傳導(dǎo)速度有關(guān),這可能是認(rèn)知活動(dòng)減慢的重要原因〔7〕。此外老化時(shí)常見的髓鞘異常有髓鞘板層結(jié)構(gòu)分離,髓鞘內(nèi)囊泡形成以及含有一些致密電子密度顆粒,有研究提示其與認(rèn)知能力降低有關(guān)〔8〕。
3 老年髓鞘的生化和代謝改變
髓鞘的功能正常維持需要髓鞘的各種組分比例和量保持一種動(dòng)態(tài)平衡。老年大腦的炎癥反應(yīng)、髓鞘的崩解變性、異常蛋白質(zhì)的分解均可打破這種平衡,從而導(dǎo)致髓鞘的功能異常。
3.1 髓鞘成分的改變 髓鞘的主要成分為各種脂質(zhì)和蛋白質(zhì),通過尸檢發(fā)現(xiàn)老年腦白質(zhì)中主要脂質(zhì)成分,包括磷脂質(zhì)、膽固醇、腦苷脂、腦硫質(zhì)等的含量呈曲線減少。值得注意的是神經(jīng)節(jié)苷脂的變化,在20~50歲間變化平穩(wěn),而70歲后則有明顯下降〔9〕,現(xiàn)已證實(shí)神經(jīng)節(jié)苷脂的含量和組成變化是影響腦老化的重要因素〔10〕。利用放射性核素替換髓鞘脂質(zhì)成分來測(cè)試代謝率,發(fā)現(xiàn)髓鞘脂質(zhì)代謝可分為兩部分,約60%的髓鞘脂質(zhì)成分代謝速率較快,而剩余40%的髓鞘脂質(zhì)則相對(duì)緩慢。其中腦苷脂和神經(jīng)節(jié)苷脂GM1的代謝率明顯升高,提示老年髓鞘的代謝速率較青年快〔11〕。
此外需要注意的是年齡相關(guān)的髓鞘蛋白變化。雖有文獻(xiàn)報(bào)道髓鞘堿性蛋白(myelin basic proteinMBP)存在年齡相關(guān)的減少〔12〕,但對(duì)存在認(rèn)知障礙的獼猴研究中發(fā)現(xiàn)MBP、蛋白脂質(zhì)蛋白(proteolipid protein, PLP)及髓鞘相關(guān)糖蛋白(myelin-associated glycoprotein,MAG)并未出現(xiàn)預(yù)計(jì)的年齡相關(guān)變化。與之相對(duì)的是髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞特殊蛋白(myelin oligodendrocyte
specific protein,MOSP)和2-3環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(2′3′-cyclic-nucleotide phosphodiesterase, CNPase)在老年大腦中含量增加〔13〕。髓鞘對(duì)軸突的緊密壓縮需要MBP替換CNP,因此老年
大腦內(nèi)增多的CNPase可導(dǎo)致髓鞘的結(jié)構(gòu)疏松和空泡形成。而缺乏CNPase的小鼠可導(dǎo)致年齡依賴的神經(jīng)膠質(zhì)瘤病〔14〕,則說明CNPase對(duì)髓鞘及軸突的維持具有重要作用。與CNPase增長(zhǎng)同時(shí)發(fā)現(xiàn)的是CNPase及MOSP的蛋白降解作用,相當(dāng)數(shù)量的CNPase及MOSP水解片段在老年大腦中被發(fā)現(xiàn)。蛋白酶體系統(tǒng)異常和鈣蛋白酶-1(calpain-1)活性的異常升高可以解釋這一現(xiàn)象〔15〕。因此老年大腦的CNPase增加是由于年齡依賴的髓鞘和軸突維持需要及蛋白水解酶體系統(tǒng)異常兩方面因素而致。
3.2 髓鞘的再生修復(fù)能力的改變 少突膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)髓鞘形成細(xì)胞,起源于CNS室周區(qū)及室下區(qū)有增殖能力的神經(jīng)上皮細(xì)胞,即神經(jīng)祖細(xì)胞(neural progenitor cel,l NPC),發(fā)育過程依次歷經(jīng)NPC、少突膠質(zhì)先祖細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞(oligodendroglia precursor,OPC)、幼稚少突膠質(zhì)細(xì)胞、成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞幾個(gè)階段。在此過程中,隨著內(nèi)外環(huán)境的改變,一系列特異性的轉(zhuǎn)錄因子被激活或抑制從而調(diào)控OL的發(fā)生、增殖、遷移并最終分化為成髓少突膠質(zhì)細(xì)胞。
在病理性髓鞘損傷后,髓鞘可由NPC、OPC有效修復(fù)。研究表明髓鞘形成效率的下降主要因?yàn)镺PC的募集和分化障礙,而少突膠質(zhì)細(xì)胞的募集主要由轉(zhuǎn)錄因子所調(diào)控的各種生長(zhǎng)因子所調(diào)節(jié)的。與少突膠質(zhì)細(xì)胞募集有關(guān)的生長(zhǎng)因子,例如PDGF、FGF和TGF-b在老年均表達(dá)下調(diào)〔16, 17〕。因此老年?duì)顩r下少突膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)作用對(duì)解決髓鞘修復(fù)障礙具有重要意義。其中幾種轉(zhuǎn)錄因子如SOX2(維持神經(jīng)干細(xì)胞分化潛能)、Olig2(促進(jìn)NPC分化為OPC)、Olig1(促進(jìn)OPC分化為幼稚少突膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞)、SOX10(促進(jìn)OPC分化為幼稚少突膠質(zhì)細(xì)胞)、Hes5(抑制OPC分化)。Id2/Id4(抑制OPC成熟)是髓鞘修復(fù)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。其中已被證實(shí)的是在cuprizone誘導(dǎo)的老年小鼠脫髓鞘模型中發(fā)現(xiàn)在髓鞘修復(fù)時(shí)OPCs大量分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞而非如青年小鼠般分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞,這一現(xiàn)象與Olig2的核漿表達(dá)有關(guān)〔18〕。
3.3 影響髓鞘修復(fù)的表觀遺傳因素 表觀遺傳學(xué)(epigenetics)是研究在基因組DNA序列沒有發(fā)生改變的情況下,基因的表達(dá)和功能發(fā)生可遺傳的變化,并最終導(dǎo)致表型變化的機(jī)制和
規(guī)律。其研究?jī)?nèi)容主要包括DNA的甲基化、組蛋白的共價(jià)修飾、microRNAs(miRNA)等對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控作用。
在真核細(xì)胞中,核小體為組成染色體的基本結(jié)構(gòu)單位,由組蛋白和大約150個(gè)bp的DNA組成的直徑約10 nm的球形小體,其核心由H2A、H2B、H3和H4四種組蛋白各兩個(gè)分子組成八聚體構(gòu)成,核心顆粒間通過一個(gè)組蛋白H1的連接區(qū)DNA彼此相連。通過修飾組蛋白末端殘基,例如甲基化、乙?;⒘姿峄⒎核鼗?,改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu),導(dǎo)致基因表達(dá)改變,從而影響細(xì)胞命運(yùn)決定。
組蛋白的修飾主要通過幾種酶的作用,包括組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(histonemethyltransferase,HMT)、組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferase, HAT)、組蛋白脫乙?;福?histone-Deacetylase,HDAC)。發(fā)育中生物的組蛋白大多數(shù)處于乙酰化的狀態(tài)且染色體結(jié)構(gòu)較為松弛,有利于基因的轉(zhuǎn)錄。HDAC可將核小體H3組蛋白去乙酰化,使染色體更緊密,導(dǎo)致OPCs的分化抑制基因表達(dá)下調(diào)。在胚胎期OPC的研究中發(fā)現(xiàn)抑制HDAC可導(dǎo)致OPCs分化抑制因子形成抑制基因的表達(dá),最終導(dǎo)致OL形成障礙〔19〕,因此組蛋白修飾與髓鞘修復(fù)的關(guān)系逐漸受到重視。在老年小鼠大腦的脫髓鞘反應(yīng)的修復(fù)期,HDAC的表達(dá)降低,同時(shí)觀察到髓鞘抑制因子如SOX2、Hes5、Id2、Id4等基因的表達(dá)較青年小鼠高,成熟OL少,而抑制HDAC活性后同樣能觀察到此現(xiàn)象〔20〕。
4 展 望
在對(duì)于腦老化的研究從神經(jīng)元丟失的認(rèn)識(shí)逐漸發(fā)展到白質(zhì)的改變。而衰老時(shí)白質(zhì)改變的認(rèn)識(shí)也經(jīng)歷了從大體形態(tài)、生物化學(xué)分子成分的變化、轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)到表觀遺傳的影響等環(huán)節(jié)。雖然對(duì)衰老時(shí)白質(zhì)改變已有了系列的研究,但每個(gè)環(huán)節(jié)都還存在未解決的問題,尤其是對(duì)髓鞘修復(fù)過程中復(fù)雜的分子調(diào)控機(jī)制的探索仍有大量疑問,特別是最近發(fā)現(xiàn)缺少miRNA-219和miRNA-338兩種少突膠質(zhì)細(xì)胞特殊的miRNA將導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟障礙〔21〕,其與老年白質(zhì)改變的關(guān)系目前還未見報(bào)道。而解決這些問題將為預(yù)防、治療腦老化提供新思路和策略。
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